Vaccination contre l'hépatite B chez les nourrissons (Infanrix)

Au Royaume-Uni, les nourrissons sont systématiquement vaccinés contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche, la poliomyélite et l'Haemophilus influenzae de type b (Hib) sous la forme d'un seul vaccin combiné 5 en 1 (DCaT5-VPI-Hib) administré sous forme de 2- Programme de 3 à 4 mois. Ils reçoivent également des vaccins contre Neisseria meningitidis sérogroupe C (MenC) à 3 mois et contre 13 sérotypes pneumococciques (PCV13) à 2-4 mois. À partir du 1er juillet 2013, les nourrissons recevront également un vaccin antirotavirus oral à l'âge de 2 et 3 mois. Les vaccins combinés réduisent le nombre d'injections administrées aux nourrissons et, par conséquent, minimisent le nombre de visites chez les médecins généralistes tout en améliorant l'observance, la satisfaction des parents et le rapport coût-efficacité des programmes de vaccination.

Le développement et la fabrication de vaccins combinés sont cependant complexes en raison des interactions possibles entre différents antigènes, protéines porteuses et adjuvants utilisés dans de tels vaccins. L'administration du vaccin conjugué Hib dans le cadre d'une association diphtérie-tétanos-coqueluche (DTC-Hib) entraîne des concentrations d'anticorps Hib beaucoup plus faibles par rapport au vaccin conjugué Hib administré séparément (Eskola et al., 1996; Schmitt et al., 1998; Schmitt et al., 2000). De même, l'immunogénicité de la composante Hib des vaccins combinés contenant la coqueluche acellulaire (DTaP-Hib) est significativement plus faible par rapport à ceux contenant la coqueluche à cellules entières (DTwP-Hib) (Bar-On et al., 2009).

Des interactions peuvent également se produire entre les vaccins administrés au cours d'une même visite (Dagan et al., 2008, Borrow et al, 2011). Les vaccins qui utilisent une toxine diphtérique mutante (CRM197) comme principale protéine porteuse, par exemple, se sont avérés interférer avec la réponse immunitaire au composant Hib des vaccins combinés de manière dose-dépendante, même lorsque les vaccins sont administrés sur différents membres.

D'autre part, les vaccins MenC qui utilisent le tétanos comme protéine porteuse (par ex. NeisVac-C™) peut renforcer les réponses immunitaires au composant Hib des vaccins combinés. Au Royaume-Uni, le vaccin combiné 5-en-1 contenant la coqueluche acellulaire (DTaP5/Hib/IPV ; Pediacel™) s'est avéré extrêmement efficace pour maintenir le contrôle des maladies qu'il vise à prévenir. En particulier, le contrôle de la maladie invasive à Hib est désormais le meilleur qui ait été réalisé depuis l'introduction de la vaccination de routine contre le Hib il y a près de 20 ans (HPR, 2011).

VACCINATION CONTRE L'HÉPATITE B L'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) est un problème mondial majeur. Le VHB est hautement contagieux et se transmet principalement par les rapports sexuels, la transmission périnatale lors de l'accouchement, l'injection de drogues et les contacts sanguins (Centre national de surveillance des maladies, 1988). Le VHB peut provoquer une infection aiguë ou chronique. La majeure partie du fardeau de l'infection par le VHB est due à une infection chronique, qui peut être asymptomatique pendant de nombreuses années, mais qui est associée à un risque accru à long terme de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (Beasley, 1988).

Le risque d'infection chronique par le VHB est inversement proportionnel à l'âge, jusqu'à 90 % des personnes infectées dans l'enfance développant une infection chronique par rapport à

Le Royaume-Uni, cependant, a adopté une stratégie de vaccination sélective contre le VHB ciblant les nourrissons nés de mères porteuses et de membres de la famille proche, les personnes qui changent fréquemment de partenaires sexuels, les consommateurs de drogues injectables, les détenus, les personnes fréquemment exposées au sang (y compris les travailleurs de la santé) et certaines personnes à haut risque. groupes de patients à risque (Department of Health, 2006). L'épidémiologie nationale basée sur les données les plus récentes et la surveillance en laboratoire des infections aiguës par le VHB suggèrent que le risque de contracter l'infection au Royaume-Uni est faible, avec seulement 512 cas aigus ou aigus probables signalés en 2010 en Angleterre (taux de 0,99 pour 100 000 habitants), principalement chez les adultes (Agence de protection de la santé, 2011).

Une récente analyse coût-efficacité a estimé que l'introduction d'un vaccin contre le VHB dans le programme britannique de vaccination des nourrissons pourrait prévenir 81 % de la morbidité et de la mortalité associées au VHB, mais à un coût de 260 000 £ par QALY gagnée (Siddiqui et al., 2010). Un programme de vaccination des adolescents était moins efficace, avec seulement 45 % de morbidité évitée pour un coût de 493 000 £ par QALY gagnée (Siddiqui et al., 2010). Pour le Royaume-Uni, le seuil de coût par enfant vacciné auquel un programme universel de vaccination des nourrissons serait considéré comme rentable était inférieur à 4,09 £, ce qui indique clairement qu'un vaccin contre le VHB ne pouvait être considéré de manière réaliste comme rentable que dans le cadre du programme de vaccination britannique. d'un vaccin combiné (Siddiqui et al., 2010).

On craint cependant que les deux seuls vaccins combinés contenant l'hépatite B - DTaP/Hib/IPV/HepB (Infanrix-Hexa™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgique) et DTa3P-HBV-IPV (Infanrix-Penta, GSK Biologicals , Rixensart, Belgique) - actuellement homologués au Royaume-Uni, produisent des taux d'anticorps anti-Hib inférieurs à ceux de Pediacel™, ce qui pourrait entraîner une nouvelle résurgence du Hib, comme cela a été observé au Royaume-Uni il y a dix ans (voir ci-dessous).

LE VACCIN INFANRIX-HIB™ Au Royaume-Uni, de fin 1999 à mi-2002, environ 50 % des nourrissons ont reçu un vaccin combiné DTa3P-Hib (Infanrix-Hib™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgique) préalablement homologué contenant un vaccin anticoquelucheux acellulaire (a3P) pour combler une pénurie d'approvisionnement en DTwP-Hib. Ce vaccin était connu pour produire des concentrations d'anticorps anti-Hib inférieures à celles des vaccins DTwP-Hib, bien que cette différence n'ait pas été considérée comme cliniquement significative (Goldblatt et al., 1999 ; Eskola et al., 1999). En 2000, cependant, le nombre de cas de Hib invasifs au Royaume-Uni a augmenté, en particulier chez les tout-petits déjà vaccinés (McVernon et al., 2003). Les raisons possibles de la résurgence comprennent une baisse plus importante que prévu des concentrations d'anticorps anti-Hib après la vaccination primaire des nourrissons sans rappel au cours de la deuxième année de vie et la diminution de la protection du troupeau offerte par la campagne de rattrapage initiale (Ladhani et al., 2008) . Cependant, l'utilisation temporaire du vaccin moins immunogène Infanrix-Hib™ a également contribué à l'augmentation observée des cas. Une étude cas-témoins britannique comparant les cas d'échec vaccinal de cette période avec des enfants en bonne santé nés le même jour a révélé que la réception de chaque dose d'Infanrix-Hib™ par rapport au DTwP-Hib dans le schéma primaire du nourrisson entraînait un risque accru d'échec vaccinal entraînant une maladie invasive à Hib (tendance par dose : 1,87 ; IC à 95 %, 1,46-2,40 ; P

La réponse à l'augmentation des cas de Hib comprenait la suspension de l'utilisation d'Infanrix-Hib™ au profit du DTwP-Hib et, en 2003, la mise en place d'une campagne de rappel Hib pour les enfants âgés de > 6 mois et

NOUVEAUX VACCINS INFANRIX™ Bien qu'Infanrix-Hib™ ne soit plus disponible, les vaccins actuellement homologués Infanrix-Penta™ et Infanrix-Hexa™ partagent les mêmes antigènes. Par conséquent, il existe des craintes raisonnables que la réintroduction d'un vaccin combiné à base d'Infanrix™ puisse avoir un impact négatif sur l'excellent contrôle actuel de la maladie invasive à Hib au Royaume-Uni. Il existe cependant des données indirectes provenant d'études non encore publiées menées dans d'autres pays européens avec des calendriers de vaccination de 3-4-5 et 3-5 mois qui suggèrent que l'inclusion du VPI dans Infanrix-Hib® améliore l'immunogénicité de la composant Hib, tandis que l'ajout de HepB ne semble pas avoir d'impact significatif sur l'immunogénicité de Hib (Dagan et al., 2008). D'autre part, les données d'immunogénicité des vaccins combinés anti-Hib à base d'Infanrix™ ont été systématiquement plus faibles dans les études britanniques par rapport à celles d'autres pays. Il est probable que plusieurs facteurs, y compris le calendrier accéléré du nourrisson (à 2-3-4 mois) et l'absence d'une dose de rappel de Hib au cours de la deuxième année de vie, aient contribué à la perte de contrôle de la maladie à Hib au Royaume-Uni. En République d'Irlande, l'utilisation d'Infanrix-Hib-IPV™ selon un calendrier de 2-4-6 mois sans dose de rappel peut également avoir contribué à une augmentation de la maladie invasive à Hib (Fitzgerald et al., 2005 ; Fitzgerald & Cotter , 2007).

Des études plus récentes parrainées par le fabricant suggèrent qu'Infanrix-Hexa™ peut fournir une réponse Hib adéquate dans le cadre d'un calendrier de 2-3-4 mois, bien qu'aucune des études n'ait eu lieu au Royaume-Uni. Dans les deux études rapportées, cependant, l'immunogénicité du vaccin Hib à base d'Infanrix™ était la moitié de celle de Pediacel. D'autres pays de l'UE qui ont utilisé des vaccins à base d'Infanrix™ n'ont pas connu d'augmentations importantes de l'incidence du Hib. En Allemagne, où les vaccins à base d'Infanrix™ sont utilisés selon un calendrier de 2-3-4 mois avec une dose de rappel à 11-14 mois depuis plus d'une décennie, le contrôle de la maladie invasive à Hib est resté bon. Les études sur l'efficacité du vaccin pour la période d'août 2000 à décembre 2004 ont estimé la protection à 90,4 % (IC à 95 % : 70,6-96,8) pour la série primaire complète (Kalies et al., 2008). Cependant, les nourrissons en Allemagne reçoivent rarement la vaccination dans les délais. Les âges médians à la première dose, à la troisième dose et à l'immunisation de rappel étaient de 3,3, 6,0 et 14,4 mois respectivement, dans les années où Infanrix-Hexa™ était couramment utilisé (Kalies et al., 2006). Ces différences dans les calendriers de vaccination, ainsi que les différences dans l'épidémiologie du Hib et les différentes méthodes de surveillance utilisées signifient que l'expérience allemande peut ne pas être applicable au Royaume-Uni.

CHOIX DU VACCIN CONTRE LE MENC Le Comité mixte britannique sur la vaccination et l'immunisation (JCVI) a récemment recommandé de réduire le calendrier du MCC pour les nourrissons à une seule dose pendant la petite enfance et d'ajouter une dose supplémentaire de MCC au calendrier de vaccination des adolescents (JCVI, 2011). Il existe actuellement deux vaccins conjugués MCC utilisés au Royaume-Uni - NeisVac-C™ (qui utilise une protéine porteuse de l'anatoxine tétanique) et Menjugate™ (qui utilise la protéine porteuse CRM) qui peuvent être utilisés dans un schéma d'amorçage à dose unique (Findlow et al., 2012). Les vaccins MCC à base de tétanos (MCC-TT) améliorent non seulement l'immunogénicité du composant Hib des vaccins combinés (tableaux 2 et 3), mais entraînent également des réponses primaires et de rappel MenC plus élevées par rapport aux vaccins MCC-CRM dans le cadre de la vaccination accélérée du Royaume-Uni. calendrier (Southern et al., 2009; Kitchin et al., 2007). Par conséquent, s'il est administré avec un vaccin contenant MCC-TT en concomitance, Infanrix-Hexa™ peut fournir une meilleure réponse en anticorps anti-Hib selon le calendrier britannique de 2-3-4 mois. NeisVac-C™ est le seul vaccin MCC-TT disponible et s'est avéré suffisamment immunogène lorsqu'il est administré en une seule dose à l'âge de 3 mois avec le vaccin Pediacel™ (DTaP5/Hib/IPV) (Findlow et al., 2009) . L'utilisation d'une dose unique du vaccin combiné MCC-TT/Hib-TT (Menitorix™) actuellement utilisé pour le rappel de routine de 12 mois au Royaume-Uni serait une alternative intéressante. Bien que Menitorix™ contienne moins d'antigène MenC dans le vaccin et, par conséquent, puisse ne pas induire une réponse anticorps post-primaire aussi bonne qu'une dose unique de NeisVac-C™ ou peut-être même Menjugate™, la réponse anticorps à la dose de rappel de routine de 12 mois de Menitorix™ est susceptible d'être satisfaisante et peut être meilleure que la réponse de rappel chez les personnes amorcées avec Menjugate™ (Findlow et al., 2012).

Le but de cette étude est donc d'évaluer l'immunogénicité d'Infanrix-Hexa™ lorsqu'il est administré selon un schéma de 2-3-4 mois avec le PCV13 à 2-4 mois et en incorporant une étude aléatoire de trois vaccins MCC différents (Menjugate™, NeisVac-C™ et Menitorix™) administrés à l'âge de 3 mois.