Вакцинация против гепатита В у младенцев (Infanrix)

Младенцы в Соединенном Королевстве регулярно иммунизируются против дифтерии, столбняка, коклюша (коклюша), полиомиелита и Haemophilus influenzae типа b (Hib) в виде однократной комбинированной вакцины 5-в-1 (DTaP5-IPV-Hib), вводимой в виде двух вакцин. График на 3-4 месяца. Они также получают вакцины против Neisseria meningitidis серогруппы C (MenC) в 3 месяца и против 13 пневмококковых серотипов (PCV13) в 2-4 месяца. С 1 июля 2013 года младенцы также будут получать пероральную ротавирусную вакцину в возрасте 2 и 3 месяцев. Комбинированные вакцины сокращают количество инъекций, вводимых младенцам, и, следовательно, сводят к минимуму количество посещений врачей общей практики, в то же время улучшая соблюдение режима лечения, удовлетворенность родителей и экономическую эффективность программ вакцинации.

Однако разработка и производство комбинированных вакцин являются сложными из-за возможных взаимодействий между различными антигенами, белками-носителями и адъювантами, используемыми в таких вакцинах. Введение конъюгированной Hib-вакцины в составе комбинации дифтерийно-столбнячно-коклюшной (АКДС-Hib) приводит к значительно более низким концентрациям Hib-антител по сравнению с конъюгированной Hib-вакциной, вводимой отдельно (Eskola et al., 1996; Schmitt et al., 1998; Шмитт и др., 2000). Точно так же иммуногенность Hib-компонента комбинированных вакцин, содержащих бесклеточный коклюш (DTaP-Hib), значительно ниже по сравнению с вакцинами, содержащими цельноклеточный коклюш (DTwP-Hib) (Bar-On et al., 2009).

Взаимодействия также могут возникать между вакцинами, которые вводятся во время одного визита (Dagan et al., 2008, Borrow et al., 2011). Например, было показано, что вакцины, в которых в качестве основного белка-носителя используется дифтерийный мутантный токсин (CRM197), взаимодействуют с иммунным ответом на Hib-компонент комбинированных вакцин дозозависимым образом, даже если вакцины вводятся в разные конечности.

С другой стороны, вакцины MenC, использующие столбнячный белок в качестве белка-носителя (например, NeisVac-C™) может усиливать иммунный ответ на Hib-компонент комбинированных вакцин. В Великобритании действующая в настоящее время комбинированная вакцина 5-в-1, содержащая бесклеточный коклюш (DTaP5/Hib/IPV; Pediacel™), оказалась чрезвычайно эффективной в поддержании контроля над заболеваниями, которые она призвана предотвращать. В частности, контроль над инвазивной Hib-инфекцией в настоящее время является лучшим из достигнутых с момента введения плановой вакцинации против Hib почти 20 лет назад (HPR, 2011).

ИММУНИЗАЦИЯ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В Инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ) представляет собой серьезную глобальную проблему. HBV очень заразен и передается главным образом половым путем, перинатальной передачей во время родов, употреблением инъекционных наркотиков и контактами крови (Национальный центр эпиднадзора за заболеваниями, 1988 г.). HBV может вызывать острую или хроническую инфекцию. Большая часть бремени инфекции ВГВ связана с хронической инфекцией, которая может протекать бессимптомно в течение многих лет, но связана с повышенным долгосрочным риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Beasley, 1988).

Риск хронической инфекции ВГВ обратно пропорционален возрасту: у 90% инфицированных в детстве развивается хроническая инфекция по сравнению с

Однако в Соединенном Королевстве принята стратегия выборочной иммунизации против ВГВ, нацеленная на младенцев, рожденных матерями-носителями и близкими членами семьи, лицами, часто меняющими половых партнеров, потребителями инъекционных наркотиков, заключенными, лицами, часто контактирующими с кровью (включая работников здравоохранения), и некоторыми лицами с высоким уровнем заболеваемости. группы риска (Министерство здравоохранения, 2006 г.). Самые последние данные, основанные на национальной эпидемиологии и лабораторном надзоре за острыми инфекциями ВГВ, показывают, что риск заражения в Великобритании низок: в 2010 г. в Англии было зарегистрировано только 512 острых или вероятных острых случаев (коэффициент 0,99 на 100 000 населения), в основном у взрослых (Агентство по охране здоровья, 2011).

Недавний анализ эффективности затрат показал, что введение вакцины против ВГВ в программу иммунизации младенцев в Великобритании может предотвратить 81% связанных с ВГВ заболеваемости и смертности, но при затратах в 260 000 фунтов стерлингов за каждый полученный QALY (Siddiqui et al., 2010). Программа вакцинации подростков оказалась менее эффективной: было предотвращено только 45% заболеваемости при затратах в 493 000 фунтов стерлингов на каждый полученный QALY (Siddiqui et al., 2010). В Соединенном Королевстве пороговая стоимость в расчете на одного вакцинированного ребенка, при которой программа всеобщей вакцинации младенцев считалась бы экономически эффективной, составляла менее 4,09 фунтов стерлингов, что ясно указывает на то, что вакцина против ВГВ может реально считаться экономически эффективной только в рамках программы иммунизации Великобритании как части комбинированной вакцины (Siddiqui et al., 2010).

Однако есть опасения, что только две комбинированные вакцины против гепатита В - DTaP/Hib/IPV/HepB (Infanrix-Hexa™, GSK Biologicals, Rixensart, Бельгия) и DTa3P-HBV-IPV (Infanrix-Penta, GSK Biologicals , Rixensart, Бельгия) - в настоящее время лицензированные в Великобритании, производят более низкие уровни антител к Hib по сравнению с Pediacel™, что может привести к новому всплеску Hib, как это наблюдалось в Великобритании десять лет назад (см. ниже).

ВАКЦИНА INFANRIX-HIB™ В Великобритании с конца 1999 г. до середины 2002 г. около 50% детей грудного возраста получили ранее лицензированную комбинированную вакцину DTa3P-Hib (Infanrix-Hib™, GSK Biologicals, Rixensart, Бельгия), содержащую трехкомпонентную вакцину. бесклеточная коклюшная вакцина (a3P) для восполнения нехватки поставок DTwP-Hib. Известно, что эта вакцина продуцирует более низкие концентрации антител против Hib по сравнению с вакцинами DTwP-Hib, хотя это различие не считалось клинически значимым (Goldblatt et al., 1999; Eskola et al., 1999). Однако в 2000 г. число инвазивных случаев Hib в Великобритании увеличилось, особенно среди ранее вакцинированных детей ясельного возраста (McVernon et al., 2003). Возможные причины повторного всплеска включают более значительное, чем ожидалось, снижение концентрации защитных антител к Hib после первичной иммунизации младенцев без бустерной вакцинации на втором году жизни и ослабление коллективной защиты, обеспечиваемой первоначальной наверстывающей кампанией (Ladhani et al., 2008). . Однако временное использование менее иммуногенной вакцины Infanrix-Hib™ также способствовало наблюдаемому увеличению числа случаев. Исследование случай-контроль в Великобритании, сравнивающее случаи неудачи вакцинации в этот период со здоровыми детьми, родившимися в тот же день, показало, что получение каждой дозы Infanrix-Hib™ по сравнению с DTwP-Hib в календаре первичной вакцинации младенцев приводило к увеличению риска неудачи вакцины. приводящее к инвазивной Hib-инфекции (тенденция на дозу: 1,87; 95% ДИ, 1,46–2,40; P

Реагирование на рост числа случаев Hib включало приостановку использования Infanrix-Hib™ в пользу DTwP-Hib, а также проведение в 2003 г. кампании по повторной вакцинации детей в возрасте старше 6 месяцев и старше.

НОВЫЕ ВАКЦИНЫ ИНФАНРИКС™ Хотя Инфанрикс-Hib™ больше не доступен, лицензированные в настоящее время вакцины Инфанрикс-Пента™ и Инфанрикс-Гекса™ имеют одни и те же антигены. Таким образом, есть разумные опасения, что повторное внедрение комбинированной вакцины на основе Infanrix™ может отрицательно сказаться на нынешнем отличном контроле над инвазивной Hib-инфекцией в Великобритании. Однако имеются косвенные данные некоторых, пока еще неопубликованных исследований, проведенных в других странах Европы при схемах иммунизации 3-4-5 и 3-5 месяцев, которые позволяют предположить, что включение ИПВ в Инфанрикс-Хиб® повышает иммуногенность вакцины. компонент Hib, в то время как добавление HepB не оказывает существенного влияния на иммуногенность Hib (Dagan et al., 2008). С другой стороны, данные об иммуногенности комбинированных Hib-вакцин на основе Infanrix™ в исследованиях в Великобритании постоянно ниже, чем в других странах. Вполне вероятно, что множественные факторы, в том числе ускоренный график вакцинации младенцев (в возрасте 2–3–4 месяцев) и отсутствие ревакцинации Hib на втором году жизни, способствовали потере контроля над Hib-инфекцией в Великобритании. В Ирландии применение Инфанрикс-Hib-IPV™ в течение 2-4-6 месяцев без бустерной дозы могло также способствовать увеличению числа случаев инвазивной Hib-инфекции (Fitzgerald et al., 2005; Fitzgerald & Cotter). , 2007).

Более поздние исследования, спонсируемые производителем, позволяют предположить, что Infanrix-Hexa™ может обеспечить адекватный ответ на Hib-инфекцию в течение 2-3-4 месяцев, хотя ни одно из исследований не проводилось в Великобритании. Однако в двух опубликованных исследованиях иммуногенность Hib-вакцины на основе Infanrix™ была вдвое меньше, чем у Pediacel. В других странах ЕС, в которых применялись вакцины на основе Инфанрикс™, значительного роста заболеваемости Hib не наблюдалось. В Германии, где вакцины на основе Infanrix™ использовались по схеме 2-3-4 месяца с бустерной дозой через 11-14 месяцев в течение более десяти лет, контроль над инвазивной Hib-инфекцией остается хорошим. Исследования эффективности вакцины за период с августа 2000 г. по декабрь 2004 г. оценили защиту в 90,4% (95% ДИ: 70,6–96,8). для полной первичной серии (Kalies et al., 2008). Однако младенцев в Германии редко вакцинируют по графику. Средний возраст при первой дозе, третьей дозе и ревакцинации составлял 3,3, 6,0 и 14,4 месяца соответственно, в те годы, когда Инфанрикс-Гекса™ применялся рутинно (Kalies et al., 2006). Такие различия в схемах вакцинации, а также различия в эпидемиологии Hib и различных используемых методах эпиднадзора означают, что опыт Германии может быть неприменим к Великобритании.

ВЫБОР ВАКЦИНЫ MENC Объединенный комитет Соединенного Королевства по вакцинации и иммунизации (JCVI) недавно рекомендовал сократить вакцинацию младенцев MCC до однократной дозы в младенчестве и добавить дополнительную дозу MCC в календарь прививок подростков (JCVI, 2011). В настоящее время в Великобритании используются две конъюгированные вакцины MCC — NeisVac-C™ (в которой используется белок-носитель столбнячного анатоксина) и Menjugate™ (в которой используется белок-носитель CRM), которые подходят для использования в схеме примирования однократной дозы (Findlow et al. др., 2012). Вакцины MCC на основе столбняка (MCC-TT) не только улучшают иммуногенность Hib-компонента комбинированных вакцин (таблицы 2 и 3), но также приводят к более высокому первичному и бустерному ответу MenC по сравнению с вакцинами MCC-CRM в рамках ускоренной иммунизации в Великобритании. график (Южный и др., 2009; Китчин и др., 2007). Таким образом, при одновременном введении с вакциной, содержащей MCC-TT, Infanrix-Hexa™ может обеспечить лучший ответ антител против Hib по 2-3-4-месячному графику в Великобритании. NeisVac-C™ — единственная доступная вакцина MCC-TT, и было показано, что она обладает достаточной иммуногенностью при однократном введении в возрасте 3 месяцев с вакциной Pediacel™ (DTaP5/Hib/IPV) (Findlow et al., 2009). . Использование однократной дозы комбинированной вакцины MCC-TT/Hib-TT (Menitorix™), которая в настоящее время используется для плановой 12-месячной бустерной вакцинации в Великобритании, было бы привлекательной альтернативой. Хотя Menitorix™ содержит меньше антигена MenC в вакцине и, следовательно, может не индуцировать такой хороший постпервичный ответ антител, как однократная доза NeisVac-C™ или, возможно, даже Menjugate™, ответ антител на обычную 12-месячную бустерную дозу Menitorix™, вероятно, будет удовлетворительным и может быть лучше, чем ревакцинация у тех, кто примирован Menjugate™ (Findlow et al., 2012).

Таким образом, целью данного исследования является оценка иммуногенности Инфанрикс-Гекса™ при введении по схеме 2-3-4 месяца с ПКВ13 через 2-4 месяца и включение случайного исследования трех различных вакцин MCC (Menjugate™, NeisVac-C™ и Menitorix™) вводят в возрасте 3 месяцев.