Hepatit B-vaccination hos spädbarn (Infanrix)

Spädbarn i Storbritannien immuniseras rutinmässigt mot difteri, stelkramp, pertussis (kikhosta), polio och Haemophilus influenzae typ b (Hib) som ett enda 5-i-1 (DTaP5-IPV-Hib) kombinationsvaccin som ges som ett 2- 3-4 månaders schema. De får även vaccin mot Neisseria meningitidis serogrupp C (MenC) vid 3 månader och mot 13 pneumokockserotyper (PCV13) vid 2-4 månader. Från den 1 juli 2013 kommer spädbarn även att få ett oralt rotavirusvaccin vid 2 och 3 månaders ålder. Kombinationsvaccin minskar antalet injektioner som ges till spädbarn och minimerar därför antalet besök hos allmänläkare samtidigt som de förbättrar följsamheten, föräldrarnas tillfredsställelse och kostnadseffektiviteten i vaccinationsprogrammen.

Utvecklingen och tillverkningen av kombinationsvacciner är emellertid komplex på grund av möjliga interaktioner mellan olika antigener, bärarproteiner och adjuvans som används i sådana vacciner. Administrering av Hib-konjugatvaccin som en del av en kombination av difteri-stelkramp-pertussis (DTP-Hib) resulterar i mycket lägre Hib-antikroppskoncentrationer jämfört med Hib-konjugatvaccinet administrerat separat (Eskola et al., 1996; Schmitt et al., 1998; Schmitt et al., 2000). På liknande sätt är immunogeniciteten för Hib-komponenten i kombinationsvacciner som innehåller acellulär pertussis (DTaP-Hib) signifikant lägre jämfört med de som innehåller helcellskikhosta (DTwP-Hib) (Bar-On et al., 2009).

Interaktioner kan också förekomma mellan vacciner som ges under samma besök (Dagan et al., 2008, Borrow et al, 2011). Vacciner som använder ett difterimutant toxin (CRM197) som sitt primära bärarprotein har till exempel visat sig störa immunsvaret mot Hib-komponenten i kombinationsvacciner på ett dosberoende sätt, även när vaccinerna administreras på olika lemmar.

Å andra sidan kan MenC-vacciner som använder stelkramp som sitt bärarprotein (t. NeisVac-C™) kan förstärka immunsvaret mot Hib-komponenten i kombinationsvacciner. I Storbritannien har det nuvarande 5-i-1-kombinationsvaccinet innehållande acellulär-kikhosta (DTaP5/Hib/IPV; Pediacel™) varit extremt effektivt för att upprätthålla kontrollen över de sjukdomar som det syftar till att förebygga. I synnerhet är kontroll av invasiv Hib-sjukdom nu den bästa som har uppnåtts sedan införandet av rutinmässig Hib-vaccination för nästan 20 år sedan (HPR, 2011).

IMMUNISERING MOT HEPATIT B Infektion med hepatit B-virus (HBV) är ett stort globalt problem. HBV är mycket smittsamt och överförs huvudsakligen genom samlag, perinatal överföring under förlossningen, injektionsmissbruk och blod-till-blod-kontakt (National sjukdomsövervakningscentrum, 1988). HBV kan orsaka akut eller kronisk infektion. Största delen av bördan av HBV-infektion beror på kronisk infektion, som kan vara asymtomatisk i många år men är associerad med en ökad långsiktig risk för cirros och levercellscancer (Beasley, 1988).

Risken för kronisk HBV-infektion är omvänt relaterad till ålder, med upp till 90 % av de infekterade i barndomen som utvecklar kronisk infektion jämfört med

Förenade kungariket antog dock en selektiv HBV-vaccinationsstrategi riktad mot spädbarn födda av bärande mödrar och nära familjemedlemmar, individer som ofta byter sexpartner, injicerande droganvändare, fångar, individer med frekvent exponering för blod (inklusive sjukvårdspersonal) och vissa hög- riskpatientgrupper (Hälsodepartementet, 2006). Den senaste databaserade nationella epidemiologin och laboratorieövervakningen av akuta HBV-infektioner tyder på att risken för att få infektionen inom Storbritannien är låg, med endast 512 akuta eller troliga akuta fall rapporterade 2010 i England (frekvens 0,99 per 100 000 invånare), främst hos vuxna (Hälsovårdsverket, 2011).

En nyligen genomförd kostnadseffektivitetsanalys uppskattade att införandet av ett HBV-vaccin i det brittiska programmet för spädbarnsimmunisering skulle kunna förhindra 81 % av HBV-associerad sjuklighet och dödlighet men till en kostnad av £260 000 per uppnådd QALY (Siddiqui et al., 2010). Ett ungdomsvaccinationsprogram var mindre effektivt, med endast 45 % sjuklighet förhindrades till en kostnad av £493 000 per vunnen QALY (Siddiqui et al., 2010). För Storbritannien var tröskelkostnaden per vaccinerat barn vid vilken ett universellt spädbarnsvaccinationsprogram skulle anses vara kostnadseffektivt mindre än £4,09, vilket tydligt indikerar att ett HBV-vaccin endast realistiskt kan anses vara kostnadseffektivt i det brittiska immuniseringsprogrammet som en del av ett kombinationsvaccin (Siddiqui et al., 2010).

Det finns dock oro för att de enda två hepatit B-innehållande kombinationsvaccinerna - DTaP/Hib/IPV/HepB (Infanrix-Hexa™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgien) och DTa3P-HBV-IPV (Infanrix-Penta, GSK Biologicals , Rixensart, Belgien) - för närvarande licensierad i Storbritannien producerar lägre Hib-antikroppsnivåer jämfört med Pediacel™, vilket kan resultera i ytterligare en Hib-uppkomst som observerades i Storbritannien för ett decennium sedan (se nedan).

INFANRIX-HIB™-VACCINET I Storbritannien fick cirka 50 % av spädbarnen från slutet av 1999 till mitten av 2002 ett tidigare licensierat DTa3P-Hib (Infanrix-Hib™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgien) kombinationsvaccin innehållande ett trekomponentsvaccin. acellulärt pertussisvaccin (a3P) för att komplettera en brist på DTwP-Hib-tillförsel. Detta vaccin var känt för att producera lägre Hib-antikroppskoncentrationer i jämförelse med DTwP-Hib-vacciner, även om denna skillnad inte ansågs vara kliniskt signifikant (Goldblatt et al., 1999; Eskola et al., 1999). Under 2000 ökade dock antalet invasiva Hib-fall i Storbritannien, särskilt bland tidigare vaccinerade småbarn (McVernon et al., 2003). Möjliga orsaker till återuppkomsten inkluderar en större än förväntat minskning av skyddande Hib-antikroppskoncentrationer efter primär spädbarnsvaccination utan booster under det andra levnadsåret och avtagande besättningsskydd som erbjuds av den första catch-up-kampanjen (Ladhani et al., 2008) . Tillfällig användning av det mindre immunogena Infanrix-Hib™-vaccinet bidrog dock också till den observerade ökningen av fall. En brittisk fallkontrollstudie som jämförde fall av vaccinfel från denna period med friska barn födda samma dag fann att mottagandet av varje dos av Infanrix-Hib™ jämfört med DTwP-Hib i det primära schemat för spädbarn resulterade i en ökad risk för vaccinfel resulterar i invasiv Hib-sjukdom (trend per dos: 1,87; 95 % KI, 1,46-2,40; P

Svaret på ökningen av Hib-fall inkluderade att avbryta användningen av Infanrix-Hib™ till förmån för DTwP-Hib och, 2003, implementering av en Hib-boosterkampanj för barn >6 månader och

NYA INFANRIX™-VACCIN Även om Infanrix-Hib™ inte längre är tillgängligt, delar de för närvarande licensierade Infanrix-Penta™ och Infanrix-Hexa™ samma antigener. Därför finns det rimliga farhågor för att återinförandet av ett Infanrix™-baserat kombinationsvaccin kan ha en negativ inverkan på den nuvarande utmärkta kontrollen av invasiv Hib-sjukdom i Storbritannien. Det finns dock indirekta data från några ännu opublicerade studier utförda i andra europeiska länder med 3-4-5 och 3-5 månaders immuniseringsscheman som tyder på att inkluderingen av IPV i Infanrix-Hib® förbättrar immunogeniciteten hos Hib-komponent, medan tillägget av HepB inte verkar ha någon signifikant inverkan på Hib-immunogeniciteten (Dagan et al., 2008). Å andra sidan har immunogenicitetsdata för Infanrix™-baserade Hib-kombinationsvacciner varit konsekvent lägre i studier i Storbritannien jämfört med de i andra länder. Det är troligt att flera faktorer, inklusive det accelererade spädbarnsschemat (vid 2-3-4 månader) och frånvaron av en boosterdos av Hib under det andra levnadsåret, bidrog till förlusten av kontroll över Hib-sjukdomen i Storbritannien. I Irland kan användningen av Infanrix-Hib-IPV™ vid ett 2-4-6 månaders schema utan boosterdos också ha bidragit till en ökning av invasiv Hib-sjukdom (Fitzgerald et al., 2005; Fitzgerald & Cotter) , 2007).

Nyare tillverkare sponsrade studier tyder på att Infanrix-Hexa™ kan ge ett adekvat Hib-svar under ett 2-3-4 månaders schema, även om ingen av studierna ägde rum i Storbritannien. I de två rapporterade studierna var emellertid immunogeniciteten för det Infanrix™-baserade Hib-vaccinet hälften av Pediacels. Andra EU-länder som har använt Infanrix™-baserade vacciner har inte upplevt någon större ökning av Hib-incidensen. I Tyskland, där Infanrix™-baserade vacciner har använts i ett 2-3-4 månaders schema med en boosterdos vid 11-14 månader i över ett decennium, har kontrollen av invasiv Hib-sjukdom varit fortsatt god. Studier av vaccinets effektivitet för perioden augusti 2000 till december 2004 uppskattade skyddet till 90,4 % (95 % KI: 70,6-96,8) för hela primärserien (Kalies et al., 2008). Men spädbarn i Tyskland får sällan immunisering enligt schemat. Medianåldern vid första dosen, tredje dosen och boosterimmunisering var 3,3, 6,0 respektive 14,4 månader, under de år då Infanrix-Hexa™ användes rutinmässigt (Kalies et al., 2006). Sådana skillnader i vaccinationsscheman, tillsammans med skillnader i Hib-epidemiologi och olika övervakningsmetoder som används gör att den tyska erfarenheten kanske inte är tillämplig på Storbritannien.

VAL AV MENC-VACCIN UK Joint Committee on Vaccination and Immunization (JCVI) rekommenderade nyligen att sänka MCC-schemat för spädbarn till en enstaka dos under spädbarnsåldern och lägga till en extra MCC-dos till ungdomsvaccinationsschemat (JCVI, 2011). Det finns för närvarande två MCC-konjugatvacciner som används i Storbritannien - NeisVac-C™ (som använder ett tetanustoxoid-bärarprotein) och Menjugate™ (som använder CRM-bärarproteinet) som är lämpliga för användning i ett endos-primingschema (Findlow et al. al., 2012). Stelkrampsbaserade MCC-vacciner (MCC-TT) förbättrar inte bara immunogeniciteten hos Hib-komponenten i kombinationsvacciner (tabellerna 2 och 3), utan resulterar också i högre primär- och boostersvar från MenC jämfört med MCC-CRM-vacciner under accelererad immunisering i Storbritannien. schema (Southern et al., 2009; Kitchin et al., 2007). Om det ges samtidigt med ett MCC-TT-innehållande vaccin, kan därför Infanrix-Hexa™ ge ett bättre Hib-antikroppssvar enligt Storbritanniens 2-3-4 månaders schema. NeisVac-C™ är det enda tillgängliga MCC-TT-vaccinet och har visat sig vara tillräckligt immunogent när det ges som engångsdos vid 3 månaders ålder med Pediacel™ (DTaP5/Hib/IPV)-vaccin (Findlow et al., 2009) . Användning av en engångsdos av det kombinerade MCC-TT/Hib-TT-vaccinet (Menitorix™) som för närvarande används för den rutinmässiga 12-månadersboostern i Storbritannien skulle vara ett attraktivt alternativ. Även om Menitorix™ innehåller mindre MenC-antigen i vaccinet och därför kanske inte inducerar ett lika bra post-primärt antikroppssvar som en engångsdos av NeisVac-C™ eller möjligen till och med Menjugate™, antikroppssvar på den rutinmässiga 12-månaders boosterdosen av Menitorix™ är sannolikt tillfredsställande och kan vara bättre än boosterresponsen hos dem som förbereds med Menjugate™ (Findlow et al., 2012).

Syftet med denna studie är därför att utvärdera immunogeniciteten av Infanrix-Hexa™ när det ges i ett 2-3-4 månaders schema med PCV13 efter 2-4 månader och att införliva en slumpmässig studie av tre olika MCC-vacciner (Menjugate™, NeisVac-C™ och Menitorix™) ges vid 3 månaders ålder.