Hepatitt B-vaksinasjon hos spedbarn (Infanrix)

Spedbarn i Storbritannia blir rutinemessig immunisert mot difteri, stivkrampe, kikhoste (kikhoste), polio og Haemophilus influenzae type b (Hib) som en enkelt 5-i-1 (DTaP5-IPV-Hib) kombinasjonsvaksine gitt som en 2- 3-4 måneders timeplan. De får også vaksiner mot Neisseria meningitidis serogruppe C (MenC) ved 3 måneder og mot 13 pneumokokkserotyper (PCV13) ved 2-4 måneder. Fra 01. juli 2013 vil spedbarn også få oral rotavirusvaksine ved 2 og 3 måneders alder. Kombinasjonsvaksiner reduserer antall injeksjoner gitt til spedbarn og minimerer derfor antall besøk til allmennleger samtidig som de forbedrer etterlevelsen, foreldrenes tilfredshet og kostnadseffektiviteten til vaksinasjonsprogrammer.

Utviklingen og produksjonen av kombinasjonsvaksiner er imidlertid kompleks på grunn av mulige interaksjoner mellom forskjellige antigener, bærerproteiner og adjuvanser brukt i slike vaksiner. Administrering av Hib-konjugatvaksine som en del av en difteri-stivkrampe-pertussis (DTP-Hib) kombinasjon resulterer i mye lavere Hib-antistoffkonsentrasjoner sammenlignet med Hib-konjugatvaksinen administrert separat (Eskola et al., 1996; Schmitt et al., 1998; Schmitt et al., 2000). På samme måte er immunogenisiteten til Hib-komponenten i kombinasjonsvaksiner som inneholder acellulær kikhoste (DTaP-Hib) betydelig lavere sammenlignet med de som inneholder helcelle kikhoste (DTwP-Hib) (Bar-On et al., 2009).

Interaksjoner kan også forekomme mellom vaksiner som gis under samme besøk (Dagan et al., 2008, Borrow et al, 2011). Vaksiner som bruker et difterimutanttoksin (CRM197) som sitt primære bærerprotein, har for eksempel vist seg å forstyrre immunresponsen til Hib-komponenten i kombinasjonsvaksiner på en doseavhengig måte, selv når vaksinene administreres på forskjellige lemmer.

På den annen side, MenC-vaksiner som bruker stivkrampe som bærerprotein (f.eks. NeisVac-C™) kan forsterke immunresponsen mot Hib-komponenten i kombinasjonsvaksiner. I Storbritannia har den nåværende acellulær-kikhosteholdige 5-i-1 kombinasjonsvaksinen (DTaP5/Hib/IPV; Pediacel™) vært ekstremt effektiv til å opprettholde kontroll over sykdommene den har som mål å forhindre. Spesielt er kontroll av invasiv Hib-sykdom nå den beste som har blitt oppnådd siden innføringen av rutinemessig Hib-vaksinasjon for nesten 20 år siden (HPR, 2011).

IMMUNISERING MOT HEPATITT B Hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon er et stort globalt problem. HBV er svært smittsomt og overføres hovedsakelig ved samleie, perinatal overføring under fødsel, sprøytebruk og blod-til-blod-kontakt (National disease surveillance centre, 1988). HBV kan forårsake akutt eller kronisk infeksjon. Mesteparten av byrden med HBV-infeksjon skyldes kronisk infeksjon, som kan være asymptomatisk i mange år, men er assosiert med økt langsiktig risiko for skrumplever og hepatocellulært karsinom (Beasley, 1988).

Risikoen for kronisk HBV-infeksjon er omvendt relatert til alder, med at opptil 90 % av de som er smittet i barndommen utvikler kronisk infeksjon sammenlignet med

Storbritannia vedtok imidlertid en selektiv HBV-immuniseringsstrategi rettet mot spedbarn født av bærermødre og nære familiemedlemmer, individer som bytter seksuelle partnere ofte, sprøytebrukere, fanger, individer med hyppig eksponering for blod (inkludert helsepersonell) og visse høy- risikopasientgrupper (Helsedepartementet, 2006). Den siste databaserte nasjonale epidemiologien og laboratorieovervåkingen av akutte HBV-infeksjoner antyder at risikoen for å få infeksjonen i Storbritannia er lav, med bare 512 akutte eller sannsynlige akutte tilfeller rapportert i 2010 i England (rate 0,99 per 100 000 innbyggere), hovedsakelig hos voksne (Helsetilsynet, 2011).

En nylig kostnadseffektivitetsanalyse estimerte at introduksjonen av en HBV-vaksine i det britiske spedbarnsimmuniseringsprogrammet kunne forhindre 81 % av HBV-assosiert sykelighet og dødelighet, men til en kostnad på £260 000 per oppnådd QALY (Siddiqui et al., 2010). Et ungdomsvaksinasjonsprogram var mindre effektivt, med bare 45 % sykelighet forhindret til en kostnad på £493 000 per oppnådd QALY (Siddiqui et al., 2010). For Storbritannia var terskelkostnaden per vaksinert barn som et universelt spedbarnsvaksinasjonsprogram ville bli ansett som kostnadseffektivt mindre enn £4,09, noe som tydelig indikerer at en HBV-vaksine kun realistisk kan anses som kostnadseffektiv i det britiske vaksinasjonsprogrammet som en del av en kombinasjonsvaksine (Siddiqui et al., 2010).

Det er imidlertid bekymring for at de eneste to hepatitt B-holdige kombinasjonsvaksinene - DTaP/Hib/IPV/HepB (Infanrix-Hexa™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgia) og DTa3P-HBV-IPV (Infanrix-Penta, GSK Biologicals , Rixensart, Belgia) - for tiden lisensiert i Storbritannia produserer lavere Hib-antistoffnivåer sammenlignet med Pediacel™, noe som kan resultere i en ny Hib-oppblomstring som observert i Storbritannia for ti år siden (se nedenfor).

INFANRIX-HIB™-VAKSINEN I Storbritannia, fra slutten av 1999 til midten av 2002, mottok rundt 50 % av spedbarn en tidligere lisensiert DTa3P-Hib (Infanrix-Hib™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgia) kombinasjonsvaksine som inneholdt en trekomponentsvaksine acellulær kikhostevaksine (a3P) for å supplere mangel på DTwP-Hib-forsyning. Denne vaksinen var kjent for å produsere lavere Hib-antistoffkonsentrasjoner sammenlignet med DTwP-Hib-vaksiner, selv om denne forskjellen ikke ble ansett for å være klinisk signifikant (Goldblatt et al., 1999; Eskola et al., 1999). I 2000 økte imidlertid antallet invasive Hib-tilfeller i Storbritannia, spesielt blant tidligere vaksinerte småbarn (McVernon et al., 2003). Mulige årsaker til gjenoppblomstringen inkluderer en større enn forventet nedgang i beskyttende Hib-antistoffkonsentrasjoner etter primær spedbarnsvaksinering uten booster i det andre leveåret og avtakende flokkbeskyttelse som tilbys av den innledende catch-up-kampanjen (Ladhani et al., 2008) . Midlertidig bruk av den mindre immunogene Infanrix-Hib™-vaksinen bidro imidlertid også til den observerte økningen i tilfeller. En britisk case-kontrollstudie som sammenlignet tilfeller av vaksinesvikt fra denne perioden med friske barn født samme dag fant at mottak av hver dose av Infanrix-Hib™ sammenlignet med DTwP-Hib i spedbarns primærplan resulterte i en økende risiko for vaksinesvikt som resulterer i invasiv Hib-sykdom (trend per dose: 1,87; 95 % KI, 1,46- 2,40; P

Responsen på økningen i Hib-tilfeller inkluderte suspendering av bruken av Infanrix-Hib™ til fordel for DTwP-Hib og, i 2003, implementering av en Hib-boosterkampanje for barn i alderen >6 måneder og

NYERE INFANRIX™-VAKSINER Selv om Infanrix-Hib™ ikke lenger er tilgjengelig, deler de for tiden lisensierte Infanrix-Penta™ og Infanrix-Hexa™ de samme antigenene. Derfor er det rimelige bekymringer for at gjeninnføring av en Infanrix™-basert kombinasjonsvaksine kan ha en negativ innvirkning på dagens utmerkede kontroll av invasiv Hib-sykdom i Storbritannia. Det er imidlertid indirekte data fra noen, foreløpig, upubliserte studier utført i andre europeiske land med 3-4-5 og 3-5 måneders immuniseringsplaner som tyder på at inkludering av IPV i Infanrix-Hib® forbedrer immunogenisiteten til Hib-komponent, mens tilsetning av HepB ikke ser ut til å ha noen signifikant innvirkning på Hib-immunogenisitet (Dagan et al., 2008). På den annen side har immunogenisitetsdata for Infanrix™-baserte Hib-kombinasjonsvaksiner vært konsekvent lavere i britiske studier sammenlignet med de i andre land. Det er sannsynlig at flere faktorer, inkludert akselerert spedbarnsplan (ved 2-3-4 måneder) og fravær av en boosterdose av Hib i det andre leveåret, bidro til tap av kontroll over Hib-sykdommen i Storbritannia. I Irland kan bruken av Infanrix-Hib-IPV™ ved en 2-4-6 måneders tidsplan uten boosterdose også ha bidratt til en økning i invasiv Hib-sykdom (Fitzgerald et al., 2005; Fitzgerald & Cotter). , 2007).

Nyere produsent-sponsede studier tyder på at Infanrix-Hexa™ kan gi en adekvat Hib-respons under en 2-3-4 måneders tidsplan, selv om ingen av studiene fant sted i Storbritannia. I de to rapporterte studiene var imidlertid immunogenisiteten til den Infanrix™-baserte Hib-vaksinen halvparten av Pediacel. Andre EU-land som har brukt Infanrix™-baserte vaksiner har ikke opplevd store økninger i Hib-forekomst. I Tyskland, hvor Infanrix™-baserte vaksiner har blitt brukt i en 2-3-4 måneders tidsplan med en boosterdose på 11-14 måneder i over et tiår, har kontroll av invasiv Hib-sykdom holdt seg god. Studier av vaksineeffektivitet for perioden august 2000 til desember 2004 anslo beskyttelse på 90,4 % (95 % KI: 70,6-96,8) for hele primærserien (Kalies et al., 2008). Spedbarn i Tyskland mottar imidlertid sjelden vaksinering etter planen. Medianalderen ved første dose, tredje dose og boosterimmunisering var henholdsvis 3,3, 6,0 og 14,4 måneder, i årene da Infanrix-Hexa™ ble rutinemessig brukt (Kalies et al., 2006). Slike forskjeller i vaksinasjonsplaner, sammen med forskjeller i Hib-epidemiologi og forskjellige overvåkingsmetoder i bruk, betyr at den tyske erfaringen kanskje ikke er relevant for Storbritannia.

VALG AV MENC-VAKSINE Den britiske felleskomiteen for vaksinasjon og immunisering (JCVI) anbefalte nylig å redusere MCC-skjemaet for spedbarn til en enkeltdose i spedbarnsalderen og legge til en ekstra MCC-dose til ungdomsvaksinasjonsskjemaet (JCVI, 2011). Det er for tiden to MCC-konjugatvaksiner brukt i Storbritannia - NeisVac-C™ (som bruker et tetanustoksoid-bærerprotein) og Menjugate™ (som bruker CRM-bærerproteinet) som er egnet for bruk i en enkeltdose-priming-plan (Findlow et al., 2012). Stivkrampebaserte MCC-vaksiner (MCC-TT) forbedrer ikke bare immunogenisiteten til Hib-komponenten i kombinasjonsvaksiner (tabell 2 og 3), men resulterer også i høyere MenC primær- og boosterrespons sammenlignet med MCC-CRM-vaksiner under britisk akselerert immunisering tidsplan (Southern et al., 2009; Kitchin et al., 2007). Hvis det gis med en samtidig MCC-TT-holdig vaksine, kan Infanrix-Hexa™ derfor gi en bedre Hib-antistoffrespons under UK 2-3-4 måneders plan. NeisVac-C™ er den eneste tilgjengelige MCC-TT-vaksinen og har vist seg å være tilstrekkelig immunogen når det gis som en enkeltdose ved 3 måneders alder med Pediacel™ (DTaP5/Hib/IPV) vaksine (Findlow et al., 2009) . Bruk av en enkeltdose av den kombinerte MCC-TT/Hib-TT-vaksinen (Menitorix™) som for tiden brukes til den rutinemessige 12-måneders boosteren i Storbritannia, vil være et attraktivt alternativ. Selv om Menitorix™ inneholder mindre MenC-antigen i vaksinen og derfor kanskje ikke induserer like god post-primær antistoffrespons som en enkeltdose NeisVac-C™ eller muligens til og med Menjugate™, antistoffrespons på den rutinemessige 12-måneders boosterdosen Menitorix™ er sannsynligvis tilfredsstillende og kan være bedre enn boosterresponsen hos de som er primet med Menjugate™ (Findlow et al., 2012).

Målet med denne studien er derfor å evaluere immunogenisiteten til Infanrix-Hexa™ når det gis ved en 2-3-4 måneders tidsplan med PCV13 etter 2-4 måneder og inkorporerer en tilfeldig studie av tre forskjellige MCC-vaksiner (Menjugate™, NeisVac-C™ og Menitorix™) gitt ved 3 måneders alder.