Szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u niemowląt (Infanrix)

Niemowlęta w Wielkiej Brytanii są rutynowo szczepione przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (kokluszowi), polio i Haemophilus influenzae typu b (Hib) jako pojedynczą szczepionkę skojarzoną 5-w-1 (DTaP5-IPV-Hib) podawaną jako 2- Plan na 3-4 miesiące. Otrzymują również szczepionki przeciwko Neisseria meningitidis serogrupy C (MenC) w wieku 3 miesięcy i przeciwko 13 serotypom pneumokoków (PCV13) w wieku 2-4 miesięcy. Od 1 lipca 2013 r. niemowlęta w wieku 2 i 3 miesięcy otrzymają również doustną szczepionkę przeciw rotawirusom. Szczepionki skojarzone zmniejszają liczbę wstrzyknięć podawanych niemowlętom, a tym samym minimalizują liczbę wizyt u lekarza pierwszego kontaktu, jednocześnie poprawiając przestrzeganie zaleceń, zadowolenie rodziców i opłacalność programów szczepień.

Rozwój i wytwarzanie szczepionek skojarzonych jest jednak złożone ze względu na możliwe interakcje między różnymi antygenami, białkami nośnikowymi i adiuwantami stosowanymi w takich szczepionkach. Podawanie skoniugowanej szczepionki Hib jako części kombinacji błonicy, tężca i krztuśca (DTP-Hib) skutkuje znacznie niższymi stężeniami przeciwciała Hib w porównaniu ze szczepionką skoniugowaną Hib podawaną oddzielnie (Eskola i in., 1996; Schmitt i in., 1998; Schmitta i in., 2000). Podobnie, immunogenność składnika Hib szczepionek skojarzonych zawierających bezkomórkową postać krztuśca (DTaP-Hib) jest znacznie niższa w porównaniu z tymi, które zawierają całe komórki krztuśca (DTwP-Hib) (Bar-On i in., 2009).

Interakcje mogą również wystąpić między szczepionkami podanymi podczas tej samej wizyty (Dagan i in., 2008, Borrow i in., 2011). Wykazano na przykład, że szczepionki, które wykorzystują zmutowaną toksynę błonicy (CRM197) jako podstawowe białko nośnikowe, zakłócają odpowiedź immunologiczną na składnik Hib szczepionek skojarzonych w sposób zależny od dawki, nawet jeśli szczepionki są podawane w różnych odnóża.

Z drugiej strony szczepionki MenC, które wykorzystują tężec jako białko nośnikowe (np. NeisVac-C™) mogą nasilać odpowiedzi immunologiczne na składnik Hib szczepionek skojarzonych. W Wielkiej Brytanii obecna szczepionka skojarzona 5 w 1 zawierająca bezkomórkowy krztusiec (DTaP5/Hib/IPV; Pediacel™) jest niezwykle skuteczna w utrzymywaniu kontroli nad chorobami, którym ma zapobiegać. W szczególności kontrola inwazyjnej choroby Hib jest obecnie najlepsza, jaką osiągnięto od czasu wprowadzenia rutynowych szczepień przeciwko Hib prawie 20 lat temu (HPR, 2011).

SZCZEPIONKI PRZECIW WZW B Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) jest poważnym problemem globalnym. HBV jest wysoce zaraźliwy i jest przenoszony głównie poprzez stosunek płciowy, przenoszenie okołoporodowe podczas porodu, przyjmowanie narkotyków drogą iniekcji i kontakt krew-krew (National Disease Monitoring Center, 1988). HBV może powodować ostrą lub przewlekłą infekcję. Większość obciążeń związanych z zakażeniem HBV wynika z przewlekłego zakażenia, które może przebiegać bezobjawowo przez wiele lat, ale wiąże się ze zwiększonym długoterminowym ryzykiem marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego (Beasley, 1988).

Ryzyko przewlekłego zakażenia HBV jest odwrotnie proporcjonalne do wieku, przy czym do 90% osób zakażonych w dzieciństwie rozwija przewlekłą infekcję w porównaniu z

Wielka Brytania przyjęła jednak strategię selektywnego szczepienia przeciwko HBV ukierunkowaną na niemowlęta urodzone przez matki będące nosicielkami i członków bliskiej rodziny, osoby często zmieniające partnerów seksualnych, osoby zażywające narkotyki drogą iniekcji, więźniów, osoby często narażone na kontakt z krwią (w tym pracowników służby zdrowia) oraz niektóre grupy pacjentów ryzyka (Departament Zdrowia, 2006). Najnowsze krajowe dane epidemiologiczne i nadzór laboratoryjny ostrych zakażeń HBV sugerują, że ryzyko nabycia zakażenia w Wielkiej Brytanii jest niskie, z zaledwie 512 ostrymi lub prawdopodobnymi ostrymi przypadkami zgłoszonymi w 2010 r. u dorosłych (Agencja Ochrony Zdrowia, 2011).

Niedawna analiza opłacalności oszacowała, że ​​wprowadzenie szczepionki HBV do brytyjskiego programu szczepień niemowląt mogłoby zapobiec 81% zachorowalności i śmiertelności związanej z HBV, ale kosztem 260 000 GBP na uzyskaną QALY (Siddiqui i in., 2010). Program szczepień młodzieży był mniej skuteczny, ponieważ zapobiegł tylko 45% zachorowalności, kosztem 493 000 GBP na uzyskaną QALY (Siddiqui i in., 2010). W Wielkiej Brytanii koszt progowy na zaszczepione dziecko, przy którym powszechny program szczepień niemowląt można by uznać za opłacalny, wynosił mniej niż 4,09 GBP, co wyraźnie wskazuje, że szczepionkę przeciw HBV można realistycznie uznać za opłacalną jedynie w programie szczepień w Wielkiej Brytanii jako część szczepionki skojarzonej (Siddiqui i in., 2010).

Istnieją jednak obawy, że jedyne dwie szczepionki skojarzone zawierające wirusa zapalenia wątroby typu B – DTaP/Hib/IPV/HepB (Infanrix-Hexa™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgia) i DTa3P-HBV-IPV (Infanrix-Penta, GSK Biologicals) , Rixensart, Belgia) – obecnie licencjonowane w Wielkiej Brytanii wytwarzają niższe poziomy przeciwciał Hib w porównaniu z Pediacel™, co może skutkować kolejnym odrodzeniem Hib, jak zaobserwowano w Wielkiej Brytanii dziesięć lat temu (patrz poniżej).

SZCZEPIONKA INFANRIX-HIB™ W Wielkiej Brytanii od końca 1999 r. do połowy 2002 r. około 50% niemowląt otrzymało wcześniej zarejestrowaną szczepionkę skojarzoną DTa3P-Hib (Infanrix-Hib™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgia), zawierającą trójskładnikową bezkomórkowa szczepionka przeciw krztuścowi (a3P) w celu uzupełnienia niedoboru podaży DTwP-Hib. Wiadomo było, że ta szczepionka wytwarza niższe stężenia przeciwciał Hib w porównaniu ze szczepionkami DTwP-Hib, chociaż tej różnicy nie uznano za istotną klinicznie (Goldblatt i in., 1999; Eskola i in., 1999). Jednak w 2000 roku liczba przypadków inwazyjnego zakażenia Hib w Wielkiej Brytanii wzrosła, szczególnie wśród wcześniej zaszczepionych małych dzieci (McVernon i in., 2003). Możliwe przyczyny odrodzenia obejmują większy niż oczekiwano spadek ochronnych stężeń przeciwciał Hib po pierwotnym szczepieniu niemowląt bez dawki przypominającej w drugim roku życia oraz zanik ochrony stada oferowanej przez początkową kampanię nadrabiania zaległości (Ladhani i in., 2008). . Jednak tymczasowe stosowanie mniej immunogennej szczepionki Infanrix-Hib™ również przyczyniło się do obserwowanego wzrostu zachorowań. Badanie kliniczno-kontrolne przeprowadzone w Wielkiej Brytanii, w którym porównano przypadki niepowodzeń szczepionki z tego okresu ze zdrowymi dziećmi urodzonymi tego samego dnia, wykazało, że otrzymanie każdej dawki szczepionki Infanrix-Hib™ w porównaniu z DTwP-Hib w schemacie szczepienia pierwotnego niemowląt skutkowało zwiększeniem ryzyka niepowodzenia szczepienia skutkujące inwazyjną chorobą Hib (trend na dawkę: 1,87; 95% CI, 1,46-2,40; P

Odpowiedzią na wzrost zachorowań na Hib było zaprzestanie stosowania szczepionki Infanrix-Hib™ na rzecz DTwP-Hib oraz w 2003 r.

NOWSZE SZCZEPIONKI INFANRIX™ Chociaż szczepionka Infanrix-Hib™ nie jest już dostępna, aktualnie licencjonowane szczepionki Infanrix-Penta™ i Infanrix-Hexa™ mają te same antygeny. W związku z tym istnieją uzasadnione obawy, że ponowne wprowadzenie szczepionki skojarzonej opartej na Infanrix™ może niekorzystnie wpłynąć na obecną doskonałą kontrolę inwazyjnej choroby Hib w Wielkiej Brytanii. Istnieją jednak pośrednie dane z niektórych, jeszcze nieopublikowanych badań przeprowadzonych w innych krajach europejskich w schematach immunizacji 3-4-5 i 3-5 miesięcy, które sugerują, że włączenie IPV do szczepionki Infanrix-Hib® poprawia immunogenność Hib, podczas gdy dodatek HepB nie wydaje się mieć żadnego znaczącego wpływu na immunogenność Hib (Dagan i in., 2008). Z drugiej strony dane dotyczące immunogenności szczepionek skojarzonych Hib opartych na Infanrix™ były konsekwentnie niższe w badaniach w Wielkiej Brytanii w porównaniu z badaniami w innych krajach. Jest prawdopodobne, że wiele czynników, w tym przyspieszony harmonogram niemowlęcia (w wieku 2-3-4 miesięcy) i brak dawki przypominającej Hib w drugim roku życia, przyczyniło się do utraty kontroli nad chorobą Hib w Wielkiej Brytanii. W Republice Irlandii stosowanie szczepionki Infanrix-Hib-IPV™ w schemacie 2-4-6 miesięcy bez dawki przypominającej również mogło przyczynić się do wzrostu inwazyjnej choroby Hib (Fitzgerald i in., 2005; Fitzgerald & Cotter , 2007).

Nowsze badania sponsorowane przez producenta sugerują, że szczepionka Infanrix-Hexa™ może zapewnić odpowiednią odpowiedź Hib w schemacie 2-3-4 miesięcznym, chociaż żadne z badań nie odbyło się w Wielkiej Brytanii. Jednak w dwóch zgłoszonych badaniach immunogenność szczepionki Hib opartej na Infanrix™ była o połowę mniejsza niż szczepionki Pediacel. Inne kraje UE, które stosowały szczepionki oparte na Infanrix™, nie odnotowały znacznego wzrostu zachorowalności na Hib. W Niemczech, gdzie szczepionki oparte na Infanrix™ były stosowane w schemacie 2-3-4 miesięcy z dawką przypominającą w wieku 11-14 miesięcy przez ponad dekadę, kontrola inwazyjnej choroby Hib pozostaje dobra. Badania skuteczności szczepionek w okresie od sierpnia 2000 do grudnia 2004 szacowały ochronę na 90,4% (95% CI: 70,6-96,8) dla pełnej serii pierwotnej (Kalies i in., 2008). Jednak niemowlęta w Niemczech rzadko otrzymują szczepienia zgodnie z harmonogramem. Mediana wieku przy pierwszej dawce, trzeciej dawce i dawce przypominającej wynosiła odpowiednio 3,3, 6,0 i 14,4 miesiąca w latach, w których szczepionka Infanrix-Hexa™ była rutynowo stosowana (Kalies i in., 2006). Takie różnice w harmonogramach szczepień, wraz z różnicami w epidemiologii Hib i różnymi stosowanymi metodami nadzoru oznaczają, że niemieckie doświadczenia mogą nie mieć zastosowania w Wielkiej Brytanii.

WYBÓR SZCZEPIONKI MĘŻCZYZN Brytyjski Joint Committee on Vaccination and Immunization (JCVI) niedawno zalecił ograniczenie schematu szczepień MCC u niemowląt do pojedynczej dawki i dodanie dodatkowej dawki MCC do schematu szczepień młodzieży (JCVI, 2011). Obecnie w Wielkiej Brytanii stosowane są dwie skoniugowane szczepionki MCC – NeisVac-C™ (która wykorzystuje białko nośnikowe toksoidu tężca) i Menjugate™ (która wykorzystuje białko nośnikowe CRM), które są odpowiednie do stosowania w schemacie szczepienia pojedynczej dawki (Findlow i in. al., 2012). Szczepionki MCC na bazie tężca (MCC-TT) nie tylko poprawiają immunogenność składnika Hib szczepionek skojarzonych (tabele 2 i 3), ale także skutkują wyższą odpowiedzią pierwotną i przypominającą MenC w porównaniu ze szczepionkami MCC-CRM w ramach przyspieszonej immunizacji w Wielkiej Brytanii harmonogram (Southern i in., 2009; Kitchin i in., 2007). W przypadku jednoczesnego podania ze szczepionką zawierającą MCC-TT, szczepionka Infanrix-Hexa™ może zapewnić lepszą odpowiedź na przeciwciała Hib w schemacie 2-3-4-miesięcznym w Wielkiej Brytanii. NeisVac-C™ jest jedyną dostępną szczepionką MCC-TT i wykazano, że jest odpowiednio immunogenna po podaniu w pojedynczej dawce w wieku 3 miesięcy ze szczepionką Pediacel™ (DTaP5/Hib/IPV) (Findlow i in., 2009) . Atrakcyjną alternatywą byłoby zastosowanie pojedynczej dawki skojarzonej szczepionki MCC-TT/Hib-TT (Menitorix™), obecnie stosowanej w rutynowej 12-miesięcznej dawce przypominającej w Wielkiej Brytanii. Chociaż Menitorix™ zawiera mniej antygenu MenC w szczepionce i w związku z tym może nie wywoływać tak dobrej wtórnej odpowiedzi przeciwciał jak pojedyncza dawka szczepionki NeisVac-C™ lub nawet Menjugate™, odpowiedź przeciwciał na rutynową 12-miesięczną dawkę przypominającą szczepionki Menitorix™ prawdopodobnie będzie zadowalająca i może być lepsza niż odpowiedź przypominająca u osób szczepionych szczepionką Menjugate™ (Findlow i in., 2012).

Dlatego celem tego badania jest ocena immunogenności szczepionki Infanrix-Hexa™ podawanej w schemacie 2-3-4 miesięcy z PCV13 w wieku 2-4 miesięcy i włączając losowe badanie trzech różnych szczepionek MCC (Menjugate™, NeisVac-C™ i Menitorix™) podawane w wieku 3 miesięcy.