Hepatitis-B-Impfung bei Säuglingen (Infanrix)

Säuglinge im Vereinigten Königreich werden routinemäßig gegen Diphtherie, Tetanus, Pertussis (Keuchhusten), Polio und Haemophilus influenzae Typ b (Hib) als einzelner 5-in-1-Kombinationsimpfstoff (DTaP5-IPV-Hib) geimpft, der als 2- 3-4 Monate Zeitplan. Sie erhalten auch Impfstoffe gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C (MenC) nach 3 Monaten und gegen 13 Pneumokokken-Serotypen (PCV13) nach 2-4 Monaten. Ab dem 1. Juli 2013 erhalten auch Säuglinge im Alter von 2 und 3 Monaten eine orale Rotavirus-Impfung. Kombinationsimpfstoffe reduzieren die Anzahl der Injektionen, die Säuglingen verabreicht werden, und minimieren daher die Anzahl der Besuche bei Hausärzten, während sie gleichzeitig die Compliance, die Zufriedenheit der Eltern und die Kosteneffizienz von Impfprogrammen verbessern.

Die Entwicklung und Herstellung von Kombinationsimpfstoffen ist jedoch aufgrund möglicher Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Antigenen, Trägerproteinen und Adjuvantien, die in solchen Impfstoffen verwendet werden, komplex. Die Verabreichung des Hib-Konjugatimpfstoffs als Teil einer Diphtherie-Tetanus-Pertussis (DTP-Hib)-Kombination führt zu viel niedrigeren Hib-Antikörperkonzentrationen im Vergleich zu dem separat verabreichten Hib-Konjugatimpfstoff (Eskola et al., 1996; Schmitt et al., 1998; Schmitt et al., 2000). In ähnlicher Weise ist die Immunogenität der Hib-Komponente von Kombinationsimpfstoffen, die azelluläre Keuchhusten (DTaP-Hib) enthalten, im Vergleich zu denen, die ganzzellige Keuchhusten (DTwP-Hib) enthalten, signifikant geringer (Bar-On et al., 2009).

Wechselwirkungen können auch zwischen Impfstoffen auftreten, die während desselben Besuchs verabreicht werden (Dagan et al., 2008, Borrow et al., 2011). Impfstoffe, die beispielsweise ein mutiertes Diphtherie-Toxin (CRM197) als primäres Trägerprotein verwenden, haben gezeigt, dass sie dosisabhängig in die Immunantwort auf die Hib-Komponente von Kombinationsimpfstoffen eingreifen, selbst wenn die Impfstoffe unterschiedlich verabreicht werden Gliedmaßen.

Andererseits sind MenC-Impfstoffe, die Tetanus als Trägerprotein verwenden (z. NeisVac-C™) kann die Immunantwort auf die Hib-Komponente von Kombinationsimpfstoffen verstärken. Im Vereinigten Königreich war der aktuelle 5-in-1-Kombinationsimpfstoff (DTaP5/Hib/IPV; Pediacel™), der azelluläre Pertussis enthält, äußerst wirksam bei der Aufrechterhaltung der Kontrolle der Krankheiten, die er verhindern soll. Insbesondere die Kontrolle der invasiven Hib-Erkrankung ist jetzt die beste, die seit der Einführung der routinemäßigen Hib-Impfung vor fast 20 Jahren erreicht wurde (HPR, 2011).

IMMUNISIERUNG GEGEN HEPATITIS B Die Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) ist ein großes globales Problem. HBV ist hoch ansteckend und wird hauptsächlich durch Geschlechtsverkehr, perinatale Übertragung während der Geburt, intravenösen Drogenkonsum und Blut-zu-Blut-Kontakt übertragen (National Disease Surveillance Centre, 1988). HBV kann eine akute oder chronische Infektion verursachen. Der größte Teil der Last einer HBV-Infektion ist auf eine chronische Infektion zurückzuführen, die viele Jahre asymptomatisch sein kann, aber mit einem erhöhten Langzeitrisiko für Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom verbunden ist (Beasley, 1988).

Das Risiko einer chronischen HBV-Infektion ist umgekehrt proportional zum Alter, wobei bis zu 90 % der Infizierten im Kindesalter eine chronische Infektion entwickeln

Das Vereinigte Königreich hat jedoch eine selektive HBV-Impfstrategie eingeführt, die auf Säuglinge von Trägermüttern und nahen Familienmitgliedern, Personen mit häufig wechselnden Sexualpartnern, injizierende Drogenkonsumenten, Gefangene, Personen mit häufigem Kontakt mit Blut (einschließlich medizinischem Personal) und bestimmte hochgradig Risikopatientengruppen (Department of Health, 2006). Die neuesten datenbasierten nationalen Epidemiologien und Laborüberwachungen akuter HBV-Infektionen deuten darauf hin, dass das Risiko einer Ansteckung im Vereinigten Königreich gering ist, wobei 2010 hauptsächlich in England nur 512 akute oder wahrscheinliche akute Fälle gemeldet wurden (Rate 0,99 pro 100.000 Einwohner). bei Erwachsenen (Health Protection Agency, 2011).

Eine kürzlich durchgeführte Kosteneffektivitätsanalyse schätzte, dass die Einführung eines HBV-Impfstoffs in das britische Säuglingsimmunisierungsprogramm 81 % der HBV-assoziierten Morbidität und Mortalität verhindern könnte, jedoch zu einem Preis von 260.000 £ pro gewonnenem QALY (Siddiqui et al., 2010). Ein Impfprogramm für Jugendliche war weniger effektiv, mit nur 45 % verhinderter Morbidität bei Kosten von 493.000 £ pro gewonnenem QALY (Siddiqui et al., 2010). Für das Vereinigte Königreich lagen die Schwellenkosten pro geimpftem Kind, bei denen ein universelles Impfprogramm für Säuglinge als kosteneffektiv angesehen werden würde, unter 4,09 £, was eindeutig darauf hinweist, dass ein HBV-Impfstoff realistischerweise nur als Teil des britischen Impfprogramms als kosteneffektiv angesehen werden könnte eines Kombinationsimpfstoffs (Siddiqui et al., 2010).

Es gibt jedoch Bedenken, dass die beiden einzigen Kombinationsimpfstoffe, die Hepatitis B enthalten, DTaP/Hib/IPV/HepB (Infanrix-Hexa™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgien) und DTa3P-HBV-IPV (Infanrix-Penta, GSK Biologicals , Rixensart, Belgien) - derzeit im Vereinigten Königreich zugelassen - produzieren niedrigere Hib-Antikörperspiegel im Vergleich zu Pediacel™, was zu einem erneuten Hib-Wiederaufleben führen könnte, wie es vor zehn Jahren im Vereinigten Königreich beobachtet wurde (siehe unten).

DER INFANRIX-HIB™-IMPFSTOFF In Großbritannien erhielten von Ende 1999 bis Mitte 2002 etwa 50 % der Säuglinge einen zuvor zugelassenen DTa3P-Hib-Kombinationsimpfstoff (Infanrix-Hib™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgien), der aus drei Komponenten besteht azellulärer Pertussis-Impfstoff (a3P), um einen Mangel an DTwP-Hib-Versorgung zu ergänzen. Es war bekannt, dass dieser Impfstoff niedrigere Hib-Antikörperkonzentrationen im Vergleich zu DTwP-Hib-Impfstoffen produzierte, obwohl dieser Unterschied nicht als klinisch signifikant angesehen wurde (Goldblatt et al., 1999; Eskola et al., 1999). Im Jahr 2000 nahm die Zahl der invasiven Hib-Fälle im Vereinigten Königreich jedoch zu, insbesondere bei zuvor geimpften Kleinkindern (McVernon et al., 2003). Mögliche Gründe für das Wiederaufleben sind ein stärker als erwarteter Rückgang der schützenden Hib-Antikörperkonzentrationen nach der Grundimmunisierung von Säuglingen ohne Auffrischimpfung im zweiten Lebensjahr und das Nachlassen des Herdenschutzes durch die anfängliche Aufholkampagne (Ladhani et al., 2008). . Allerdings trug auch die vorübergehende Anwendung des weniger immunogenen Infanrix-Hib™-Impfstoffs zu dem beobachteten Anstieg der Fälle bei. Eine britische Fall-Kontroll-Studie, in der Fälle von Impfversagen aus diesem Zeitraum mit gesunden Kindern, die am selben Tag geboren wurden, verglichen wurden, ergab, dass der Erhalt jeder Dosis von Infanrix-Hib™ im Vergleich zu DTwP-Hib im Rahmen der Grundschulung für Säuglinge zu einem erhöhten Risiko eines Impfversagens führte was zu einer invasiven Hib-Erkrankung führte (Trend pro Dosis: 1,87; 95 % KI, 1,46–2,40; P

Die Reaktion auf die Zunahme von Hib-Fällen umfasste die Aussetzung der Anwendung von Infanrix-Hib™ zugunsten von DTwP-Hib und im Jahr 2003 die Durchführung einer Hib-Auffrischungskampagne für Kinder im Alter von >6 Monaten und

NEUERE INFANRIX™-IMPFSTOFFE Obwohl Infanrix-Hib™ nicht mehr erhältlich ist, haben die derzeit lizenzierten Infanrix-Penta™ und Infanrix-Hexa™ dieselben Antigene. Daher bestehen berechtigte Bedenken, dass die Wiedereinführung eines auf Infanrix™ basierenden Kombinationsimpfstoffs die derzeitige hervorragende Kontrolle der invasiven Hib-Erkrankung im Vereinigten Königreich beeinträchtigen könnte. Es gibt jedoch indirekte Daten aus einigen noch unveröffentlichten Studien, die in anderen europäischen Ländern zu 3-4-5- und 3-5-Monats-Impfschemata durchgeführt wurden und die darauf hindeuten, dass die Aufnahme von IPV in Infanrix-Hib® die Immunogenität von Infanrix-Hib® verbessert Hib-Komponente, während die Zugabe von HepB keinen signifikanten Einfluss auf die Hib-Immunogenität zu haben scheint (Dagan et al., 2008). Andererseits waren die Immunogenitätsdaten für Hib-Kombinationsimpfstoffe auf Infanrix™-Basis in britischen Studien im Vergleich zu denen in anderen Ländern durchweg niedriger. Es ist wahrscheinlich, dass mehrere Faktoren, einschließlich des beschleunigten Zeitplans für Säuglinge (bei 2-3-4 Monaten) und das Fehlen einer Auffrischungsdosis von Hib im zweiten Lebensjahr, zum Verlust der Kontrolle über die Hib-Krankheit im Vereinigten Königreich beigetragen haben. In der Republik Irland könnte die Anwendung von Infanrix-Hib-IPV™ in einem 2-4-6-monatigen Schema ohne Auffrischimpfung ebenfalls zu einem Anstieg der invasiven Hib-Erkrankung beigetragen haben (Fitzgerald et al., 2005; Fitzgerald & Cotter , 2007).

Neuere, vom Hersteller gesponserte Studien deuten darauf hin, dass Infanrix-Hexa™ bei einem 2-3-4-monatigen Zeitplan eine angemessene Hib-Reaktion bewirken könnte, obwohl keine der Studien in Großbritannien durchgeführt wurde. In den beiden berichteten Studien war die Immunogenität des auf Infanrix™ basierenden Hib-Impfstoffs jedoch halb so hoch wie die von Pediacel. In anderen EU-Ländern, die Infanrix™-basierte Impfstoffe verwendet haben, ist kein wesentlicher Anstieg der Hib-Inzidenz zu verzeichnen. In Deutschland, wo Infanrix™-basierte Impfstoffe seit über einem Jahrzehnt in einem Schema von 2-3-4 Monaten mit einer Auffrischimpfung nach 11-14 Monaten angewendet werden, ist die Kontrolle der invasiven Hib-Erkrankung nach wie vor gut. Studien zur Wirksamkeit des Impfstoffs für den Zeitraum August 2000 bis Dezember 2004 geschätzter Schutz von 90,4 % (95 % KI: 70,6–96,8) für die gesamte Primärreihe (Kalies et al., 2008). Allerdings werden Säuglinge in Deutschland selten termingerecht geimpft. Das mediane Alter bei der ersten Dosis, der dritten Dosis und der Auffrischimpfung betrug 3,3, 6,0 bzw. 14,4 Monate in den Jahren, in denen Infanrix-Hexa™ routinemäßig angewendet wurde (Kalies et al., 2006). Solche Unterschiede in den Impfplänen zusammen mit Unterschieden in der Hib-Epidemiologie und verschiedenen verwendeten Überwachungsmethoden bedeuten, dass die deutschen Erfahrungen möglicherweise nicht auf das Vereinigte Königreich übertragbar sind.

AUSWAHL DES MÄNNER-IMPFSTOFFS Der britische Joint Committee on Vaccination and Immunization (JCVI) hat kürzlich empfohlen, das MCC-Impfschema für Säuglinge auf eine Einzeldosis im Säuglingsalter zu reduzieren und dem Impfschema für Jugendliche eine zusätzliche MCC-Dosis hinzuzufügen (JCVI, 2011). Derzeit werden in Großbritannien zwei MCC-Konjugatimpfstoffe verwendet – NeisVac-C™ (das ein Tetanustoxoid-Trägerprotein verwendet) und Menjugate™ (das das CRM-Trägerprotein verwendet), die für die Verwendung in einem Priming-Schema mit einer Einzeldosis geeignet sind (Findlow et a., 2012). Auf Tetanus basierende MCC-Impfstoffe (MCC-TT) verbessern nicht nur die Immunogenität der Hib-Komponente von Kombinationsimpfstoffen (Tabellen 2 und 3), sondern führen auch zu höheren MenC-Primär- und Auffrischimpfungsreaktionen im Vergleich zu MCC-CRM-Impfstoffen im Rahmen der beschleunigten Immunisierung im Vereinigten Königreich Zeitplan (Southern et al., 2009; Kitchin et al., 2007). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit einem MCC-TT-haltigen Impfstoff kann Infanrix-Hexa™ daher eine bessere Hib-Antikörperreaktion im Rahmen des britischen 2-3-4-Monats-Impfschemas bewirken. NeisVac-C™ ist der einzige verfügbare MCC-TT-Impfstoff und hat sich als ausreichend immunogen erwiesen, wenn er als Einzeldosis im Alter von 3 Monaten mit Pediacel™ (DTaP5/Hib/IPV)-Impfstoff verabreicht wird (Findlow et al., 2009) . Die Verwendung einer Einzeldosis des kombinierten MCC-TT/Hib-TT-Impfstoffs (Menitorix™), der derzeit in Großbritannien für die routinemäßige 12-Monats-Auffrischimpfung verwendet wird, wäre eine attraktive Alternative. Obwohl Menitorix™ weniger MenC-Antigen im Impfstoff enthält und daher möglicherweise keine so gute postprimäre Antikörperreaktion hervorruft wie eine Einzeldosis NeisVac-C™ oder möglicherweise sogar Menjugate™, wird eine Antikörperreaktion auf die routinemäßige 12-Monats-Auffrischungsdosis erzielt von Menitorix™ ist wahrscheinlich zufriedenstellend und kann besser sein als das Ansprechen auf die Auffrischimpfung bei denjenigen, die mit Menjugate™ geprimt wurden (Findlow et al., 2012).

Das Ziel dieser Studie ist es daher, die Immunogenität von Infanrix-Hexa™ zu bewerten, wenn es in einem 2-3-4-monatigen Schema mit PCV13 nach 2-4 Monaten verabreicht wird, und eine zufällige Studie mit drei verschiedenen MCC-Impfstoffen (Menjugate™, NeisVac-C™ und Menitorix™) im Alter von 3 Monaten verabreicht.