Csecsemők hepatitis B elleni védőoltása (Infanrix)

Az Egyesült Királyságban a csecsemőket rutinszerűen immunizálják diftéria, tetanusz, pertussis (szamárköhögés), gyermekbénulás és b típusú Haemophilus influenzae (Hib) ellen egyetlen 5 az 1-ben (DTaP5-IPV-Hib) kombinált vakcina formájában, 2-es adagban. 3-4 hónapos menetrend. A Neisseria meningitidis C szerocsoportja (MenC) elleni védőoltást is kapnak 3 hónapos korban, és 13 pneumococcus szerotípus (PCV13) ellen 2-4 hónapos korban. 2013. július 1-től a csecsemők 2 és 3 hónapos korukban is kapnak orális rotavírus elleni oltást. A kombinált vakcinák csökkentik a csecsemőknek beadott injekciók számát, és ezáltal minimálisra csökkentik a háziorvosi látogatások számát, ugyanakkor javítják a megfelelést, a szülői elégedettséget és az oltási programok költséghatékonyságát.

A kombinált vakcinák kifejlesztése és gyártása azonban bonyolult, mivel lehetséges kölcsönhatások a különböző antigének, hordozófehérjék és az ilyen vakcinákban használt adjuvánsok között. A Hib konjugált vakcina diftéria-tetanusz-pertussis (DTP-Hib) kombináció részeként történő beadása sokkal alacsonyabb Hib antitest-koncentrációt eredményez, mint a külön beadott Hib konjugált vakcina (Eskola és mtsai, 1996; Schmitt és mtsai, 1998; Schmitt et al., 2000). Hasonlóképpen, az acelluláris pertussist (DTaP-Hib) tartalmazó kombinált vakcinák Hib-komponensének immunogenitása szignifikánsan alacsonyabb, mint a teljes sejtes pertussist (DTwP-Hib) tartalmazó vakcinákban (Bar-On et al., 2009).

Kölcsönhatások előfordulhatnak az ugyanazon látogatás során beadott vakcinák között is (Dagan et al., 2008, Borrow és mtsai, 2011). A diftéria mutáns toxint (CRM197) elsődleges hordozófehérjeként használó vakcinákról például kimutatták, hogy dózisfüggő módon zavarják a kombinált vakcinák Hib komponensére adott immunválaszt, még akkor is, ha a vakcinákat különböző oltóanyagokon adják be. végtagok.

Másrészt a MenC vakcinák, amelyek tetanuszt használnak hordozófehérjeként (pl. A NeisVac-C™) fokozhatja az immunválaszt a kombinált vakcinák Hib-komponensére. Az Egyesült Királyságban a jelenlegi acelluláris-pertussis-tartalmú 5 az 1-ben kombinált vakcina (DTaP5/Hib/IPV; Pediacel™) rendkívül hatékonynak bizonyult a megelőzni kívánt betegségek ellenőrzésében. Különösen az invazív Hib-betegség elleni védekezés a legjobb, amit a rutin Hib-oltás csaknem 20 évvel ezelőtti bevezetése óta elértek (HPR, 2011).

A HEPATITIS B ELLENI IMUNIZÁCIÓ A hepatitis B vírus (HBV) fertőzés komoly globális probléma. A HBV erősen fertőző, és főként nemi érintkezés, szülés alatti perinatális átvitel, intravénás kábítószer-használat és vér-vér érintkezés útján terjed (Nemzeti Betegségfelügyeleti Központ, 1988). A HBV akut vagy krónikus fertőzést okozhat. A HBV-fertőzés legnagyobb része a krónikus fertőzésnek köszönhető, amely sok évig tünetmentes lehet, de a cirrhosis és a hepatocelluláris karcinóma megnövekedett hosszú távú kockázatával jár (Beasley, 1988).

A krónikus HBV-fertőzés kockázata fordítottan összefügg az életkorral, a gyermekkorban fertőzöttek akár 90%-ánál is kialakul krónikus fertőzés, összehasonlítva

Az Egyesült Királyság azonban szelektív HBV immunizálási stratégiát fogadott el, amely a hordozó anyáktól és közeli családtagoktól született csecsemőket, a gyakran szexuális partnert cserélő egyéneket, az intravénás kábítószer-használókat, a foglyokat, a gyakran vérrel érintkező egyéneket (beleértve az egészségügyi dolgozókat) és bizonyos magas szintű kockázati betegcsoportok (Egészségügyi Minisztérium, 2006). Az akut HBV-fertőzések legfrissebb, adatokon alapuló nemzeti epidemiológiája és laboratóriumi felügyelete azt sugallja, hogy az Egyesült Királyságon belül alacsony a fertőzés megszerzésének kockázata: 2010-ben Angliában mindössze 512 akut vagy valószínűsíthető akut esetet jelentettek (0,99/100 000 lakos). felnőtteknél (Egészségvédelmi Ügynökség, 2011).

Egy közelmúltbeli költséghatékonysági elemzés becslése szerint a HBV-oltás bevezetése az Egyesült Királyság csecsemőimmunizációs programjába a HBV-vel összefüggő morbiditás és mortalitás 81%-át megelőzheti, de QALY-nként 260 000 GBP költséggel (Siddiqui et al., 2010). A serdülőkori oltási program kevésbé volt hatékony, a megbetegedések mindössze 45%-át sikerült megelőzni QALY-nként 493 000 GBP költséggel (Siddiqui et al., 2010). Az Egyesült Királyságban az egy beoltott gyermekre jutó küszöbköltség, amelynél az univerzális csecsemőoltási program költséghatékonynak tekinthető, kevesebb volt, mint 4,09 GBP, ami egyértelműen jelzi, hogy a HBV-oltás reálisan csak az Egyesült Királyság immunizálási programjában tekinthető költséghatékonynak. kombinációs vakcina (Siddiqui és mtsai, 2010).

Aggodalomra ad okot azonban, hogy az egyetlen két hepatitis B-tartalmú kombinált vakcina – a DTaP/Hib/IPV/HepB (Infanrix-Hexa™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgium) és a DTa3P-HBV-IPV (Infanrix-Penta, GSK Biologicals) , Rixensart, Belgium) – a jelenleg az Egyesült Királyságban engedélyezett Hib-ellenanyag-szintek alacsonyabbak a Pediacel™-hez képest, ami újabb Hib-felújulást eredményezhet, amint azt az Egyesült Királyságban egy évtizeddel ezelőtt megfigyelték (lásd alább).

AZ INFANRIX-HIB™ VAKCINA Az Egyesült Királyságban 1999 végétől 2002 közepéig a csecsemők körülbelül 50%-a kapott korábban engedélyezett DTa3P-Hib (Infanrix-Hib™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgium) kombinációs vakcinát, amely háromkomponensű volt. acelluláris pertussis vakcina (a3P) a DTwP-Hib hiánypótlására. Ez a vakcina alacsonyabb Hib-antitest-koncentrációt produkál a DTwP-Hib vakcinákhoz képest, bár ezt a különbséget nem tekintették klinikailag szignifikánsnak (Goldblatt és mtsai., 1999; Eskola és mtsai, 1999). 2000-ben azonban nőtt az invazív Hib-esetek száma az Egyesült Királyságban, különösen a korábban beoltott kisgyermekek körében (McVernon et al., 2003). Az újjáéledés lehetséges okai közé tartozik a protektív Hib-antitest-koncentráció vártnál nagyobb csökkenése a második életévben, emlékeztető nélküli elsődleges csecsemőimmunizálást követően, valamint a kezdeti felzárkózási kampány által kínált állományvédelem gyengülése (Ladhani et al., 2008). . Azonban a kevésbé immunogén Infanrix-Hib™ vakcina ideiglenes alkalmazása is hozzájárult az esetek számának növekedéséhez. Egy egyesült királyságbeli eset-kontroll vizsgálat, amely összehasonlította a vakcina sikertelenségeit ebben az időszakban az ugyanazon a napon született egészséges gyerekekkel, azt találta, hogy az Infanrix-Hib™ minden adagjának beadása a DTwP-Hibhez képest a csecsemők elsődleges ütemezésében az oltás sikertelenségének növekvő kockázatát eredményezte. invazív Hib-betegséget eredményez (dózisonkénti trend: 1,87; 95% CI, 1,46-2,40; P

A Hib-esetek számának növekedésére adott válasz az Infanrix-Hib™ használatának felfüggesztése a DTwP-Hib javára, valamint 2003-ban egy Hib emlékeztető kampány végrehajtása 6 hónaposnál idősebb gyermekek számára.

ÚJABB INFANRIX™ VAKCINÁK Bár az Infanrix-Hib™ már nem elérhető, a jelenleg engedélyezett Infanrix-Penta™ és Infanrix-Hexa™ ugyanazokat az antigéneket osztja meg. Ezért megalapozott aggodalomra ad okot, hogy az Infanrix™-alapú kombinált vakcina újbóli bevezetése hátrányosan befolyásolhatja az invazív Hib-betegség jelenlegi kiváló védekezését az Egyesült Királyságban. Vannak azonban olyan közvetett adatok, amelyeket más európai országokban, 3-4-5 és 3-5 hónapos immunizálási ütemezéssel végeztek, még nem publikált tanulmányokból, amelyek arra utalnak, hogy az IPV-nek az Infanrix-Hib®-be történő felvétele javítja a sejtek immunogenitását. Hib komponens, míg úgy tűnik, hogy a HepB hozzáadása nincs jelentős hatással a Hib immunogenitására (Dagan et al., 2008). Másrészt az Infanrix™-alapú Hib kombinációs vakcinák immunogenitási adatai következetesen alacsonyabbak voltak az Egyesült Királyságban végzett vizsgálatokban, mint más országokban. Valószínű, hogy számos tényező, köztük a felgyorsított csecsemőprogram (2-3-4 hónapos korban) és a Hib emlékeztető oltás hiánya a második életévben hozzájárult ahhoz, hogy az Egyesült Királyságban elveszítették a kontrollt a Hib-betegség felett. Az Ír Köztársaságban az Infanrix-Hib-IPV™ 2-4-6 hónapos ütemezésben, emlékeztető oltás nélkül történő alkalmazása szintén hozzájárulhatott az invazív Hib-betegség gyakoriságának növekedéséhez (Fitzgerald et al., 2005; Fitzgerald & Cotter , 2007).

A gyártó által támogatott újabb vizsgálatok azt sugallják, hogy az Infanrix-Hexa™ megfelelő Hib-reakciót biztosíthat 2-3-4 hónapos ütemterv szerint, bár egyik vizsgálatra sem került sor az Egyesült Királyságban. A két közölt vizsgálatban azonban az Infanrix™-alapú Hib vakcina immunogenitása fele volt a Pediacelének. Más EU-országokban, amelyek Infanrix™-alapú vakcinákat alkalmaztak, nem tapasztalták jelentős növekedést a Hib előfordulása terén. Németországban, ahol az Infanrix™-alapú vakcinákat 2-3-4 hónapos ütemezésben, 11-14 hónapos emlékeztető oltással több mint egy évtizede alkalmazzák, az invazív Hib-betegség kontrollja továbbra is jó maradt. A 2000 augusztusa és 2004 decembere közötti időszakra vonatkozó, a vakcinák hatékonyságára vonatkozó tanulmányok a védettséget 90,4%-ra becsülték (95%-os CI: 70,6-96,8) a teljes primer sorozatra (Kalies et al., 2008). Németországban azonban a csecsemők ritkán kapnak ütemezett immunizálást. Az első adag, a harmadik adag és az emlékeztető immunizálás átlagos életkora 3,3, 6,0 és 14,4 hónap volt azokban az években, amikor az Infanrix-Hexa™-t rutinszerűen használták (Kalies és mtsai, 2006). Az oltási ütemtervben mutatkozó ilyen különbségek, valamint a Hib-epidemiológia és az alkalmazott megfigyelési módszerek közötti különbségek azt jelentik, hogy a német tapasztalatok nem feltétlenül alkalmazhatók az Egyesült Királyságra.

A MENC VAKCINA VÁLASZTÁSA Az Egyesült Királyság Oltási és Immunizációs Vegyes Bizottsága (JCVI) a közelmúltban azt javasolta, hogy a csecsemők MCC-programját csecsemőkorban egyszeri adagra csökkentsék, és egy további MCC-dózist adjanak a serdülők immunizálási ütemtervéhez (JCVI, 2011). Jelenleg két MCC konjugált vakcinát használnak az Egyesült Királyságban – a NeisVac-C™ (amely tetanusz-toxoid hordozófehérjét használ) és a Menjugate™ (amely a CRM hordozófehérjét használja), amelyek alkalmasak az egyszeri adagos beindításra (Findlow et). al., 2012). A tetanusz alapú MCC vakcinák (MCC-TT) nemcsak a kombinált vakcinák Hib komponensének immunogenitását javítják (2. és 3. táblázat), hanem magasabb MenC primer és emlékeztető válaszokat is eredményeznek, mint az Egyesült Királyság gyorsított immunizálása során alkalmazott MCC-CRM vakcinák. ütemterv (Southern et al., 2009; Kitchin et al., 2007). Ezért, ha egyidejűleg MCC-TT-t tartalmazó vakcinával adják be, az Infanrix-Hexa™ jobb Hib antitest választ biztosíthat az Egyesült Királyság 2-3-4 hónapos ütemezése szerint. A NeisVac-C™ az egyetlen elérhető MCC-TT vakcina, amelyről kimutatták, hogy megfelelően immunogén, ha 3 hónapos korban, egyszeri adagban adják be Pediacel™ (DTaP5/Hib/IPV) vakcinával (Findlow et al., 2009). . Az Egyesült Királyságban jelenleg rutin 12 hónapos emlékeztető oltásra használt kombinált MCC-TT/Hib-TT vakcina (Menitorix™) egyetlen adagjának alkalmazása vonzó alternatíva lenne. Bár a Menitorix™ kevesebb MenC antigént tartalmaz a vakcinában, és ezért előfordulhat, hogy nem vált ki olyan jó posztprimer antitest választ, mint egyetlen adag NeisVac-C™ vagy akár a Menjugate™, a rutin 12 hónapos emlékeztető adagra adott antitest válasz. A Menitorix™ kezelés valószínűleg kielégítő, és jobb lehet, mint az emlékeztető válasz a Menjugate™-tel kezelt betegeknél (Findlow et al., 2012).

Ennek a vizsgálatnak tehát az a célja, hogy értékelje az Infanrix-Hexa™ immunogenitását, amikor 2-3-4 hónapos ütemezésben adják PCV13-mal 2-4 hónapos korban, és három különböző MCC vakcinával (Menjugate™, NeisVac-C™ és Menitorix™) 3 hónapos korban.