Hepatitis B-vaccinatie bij zuigelingen (Infanrix)

Zuigelingen in het Verenigd Koninkrijk worden routinematig geïmmuniseerd tegen difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), polio en Haemophilus influenzae type b (Hib) als een enkel 5-in-1 (DTaP5-IPV-Hib) combinatievaccin dat wordt toegediend als een 2- Schema van 3-4 maanden. Ze krijgen ook vaccins tegen Neisseria meningitidis serogroep C (MenC) na 3 maanden en tegen 13 pneumokokkenserotypen (PCV13) na 2-4 maanden. Vanaf 1 juli 2013 krijgen zuigelingen op 2 en 3 maanden oud ook een oraal rotavirusvaccin. Combinatievaccins verminderen het aantal injecties dat aan zuigelingen wordt toegediend en verminderen daardoor het aantal bezoeken aan huisartsen, terwijl tegelijkertijd de therapietrouw, de oudertevredenheid en de kosteneffectiviteit van vaccinatieprogramma's worden verbeterd.

De ontwikkeling en productie van combinatievaccins is echter complex vanwege mogelijke interacties tussen verschillende antigenen, dragereiwitten en adjuvantia die in dergelijke vaccins worden gebruikt. Toediening van Hib-conjugaatvaccin als onderdeel van een difterie-tetanus-kinkhoest (DTP-Hib)-combinatie resulteert in veel lagere Hib-antilichaamconcentraties vergeleken met het apart toegediende Hib-conjugaatvaccin (Eskola et al., 1996; Schmitt et al., 1998; Schmitt et al., 2000). Evenzo is de immunogeniciteit van de Hib-component van combinatievaccins die acellulaire kinkhoest bevatten (DTaP-Hib) significant lager in vergelijking met vaccins die hele-cel kinkhoest bevatten (DTwP-Hib) (Bar-On et al., 2009).

Interacties kunnen ook optreden tussen vaccins die tijdens hetzelfde bezoek worden gegeven (Dagan et al., 2008; Borrow et al, 2011). Van vaccins die bijvoorbeeld een difteriemutanttoxine (CRM197) als hun primaire dragereiwit gebruiken, is aangetoond dat ze de immuunrespons op de Hib-component van combinatievaccins op een dosisafhankelijke manier verstoren, zelfs wanneer de vaccins op verschillende tijdstippen worden toegediend. ledematen.

Aan de andere kant zijn MenC-vaccins die tetanus als dragereiwit gebruiken (bijv. NeisVac-C™) kan de immuunrespons op de Hib-component van combinatievaccins versterken. In het Verenigd Koninkrijk is het huidige acellulaire kinkhoest-bevattende 5-in-1 combinatievaccin (DTaP5/Hib/IPV; Pediacel™) buitengewoon effectief geweest in het onder controle houden van de ziekten die het wil voorkomen. Met name de beheersing van invasieve Hib-ziekte is nu de beste die is bereikt sinds de introductie van routinematige Hib-vaccinatie bijna 20 jaar geleden (HPR, 2011).

IMMUNISATIE TEGEN HEPATITIS B Infectie met het hepatitis B-virus (HBV) is een groot mondiaal probleem. HBV is zeer besmettelijk en wordt voornamelijk overgedragen via geslachtsgemeenschap, perinatale overdracht tijdens de bevalling, injecterend drugsgebruik en bloed-op-bloedcontact (National Disease Surveillance Centre, 1988). HBV kan een acute of chronische infectie veroorzaken. Het grootste deel van de last van HBV-infectie is te wijten aan chronische infectie, die jarenlang asymptomatisch kan zijn, maar wordt geassocieerd met een verhoogd langetermijnrisico op cirrose en hepatocellulair carcinoom (Beasley, 1988).

Het risico op chronische HBV-infectie is omgekeerd evenredig met de leeftijd, waarbij tot 90% van de geïnfecteerden in de kindertijd een chronische infectie ontwikkelt in vergelijking met

Het VK heeft echter een selectieve HBV-immunisatiestrategie aangenomen die gericht is op baby's van moeders die drager zijn en naaste familieleden, personen die vaak van seksuele partner wisselen, injecterende drugsgebruikers, gevangenen, personen die frequent aan bloed worden blootgesteld (inclusief gezondheidswerkers) en bepaalde hoge- risicopatiëntengroepen (Department of Health, 2006). De meest recente op gegevens gebaseerde nationale epidemiologie en laboratoriumsurveillance van acute HBV-infecties suggereren dat het risico op het oplopen van de infectie in het VK laag is, met slechts 512 acute of waarschijnlijke acute gevallen gemeld in 2010 in Engeland (percentage 0,99 per 100.000 inwoners), voornamelijk bij volwassenen (Health Protection Agency, 2011).

Een recente kosteneffectiviteitsanalyse schatte dat de introductie van een HBV-vaccin in het Britse zuigelingenimmunisatieprogramma 81% van de HBV-geassocieerde morbiditeit en mortaliteit zou kunnen voorkomen, maar tegen een kostprijs van £ 260.000 per gewonnen QALY (Siddiqui et al., 2010). Een vaccinatieprogramma voor adolescenten was minder effectief: slechts 45% morbiditeit werd voorkomen tegen een kostprijs van £ 493.000 per gewonnen QALY (Siddiqui et al., 2010). Voor het VK bedroegen de drempelkosten per gevaccineerd kind waarbij een universeel vaccinatieprogramma voor zuigelingen als kosteneffectief zou worden beschouwd, minder dan £ 4,09, wat duidelijk aangeeft dat een HBV-vaccin alleen realistisch gezien als kosteneffectief kan worden beschouwd in het Britse immunisatieprogramma als onderdeel van een combinatievaccin (Siddiqui et al., 2010).

Er bestaat echter bezorgdheid dat de enige twee hepatitis B-bevattende combinatievaccins - DTaP/Hib/IPV/HepB (Infanrix-Hexa™, GSK Biologicals, Rixensart, België) en DTa3P-HBV-IPV (Infanrix-Penta, GSK Biologicals) , Rixensart, België) - momenteel gelicentieerd in het VK produceren lagere Hib-antilichaamniveaus in vergelijking met Pediacel™, wat zou kunnen resulteren in een nieuwe Hib-heropleving zoals waargenomen in het VK tien jaar geleden (zie hieronder).

HET INFANRIX-HIB™-VACCIN In het VK ontving ongeveer 50% van de zuigelingen van eind 1999 tot medio 2002 een eerder goedgekeurd DTa3P-Hib (Infanrix-Hib™, GSK Biologicals, Rixensart, België) combinatievaccin met een driecomponentenvaccin acellulair kinkhoestvaccin (a3P) om een ​​tekort aan DTwP-Hib-voorraad aan te vullen. Van dit vaccin was bekend dat het lagere Hib-antilichaamconcentraties produceerde in vergelijking met DTwP-Hib-vaccins, hoewel dit verschil niet als klinisch significant werd beschouwd (Goldblatt et al., 1999; Eskola et al., 1999). In 2000 nam het aantal invasieve Hib-gevallen in het VK echter toe, vooral onder eerder gevaccineerde peuters (McVernon et al., 2003). Mogelijke redenen voor de heropleving zijn onder meer een groter dan verwachte afname van beschermende Hib-antilichaamconcentraties na primaire immunisatie van zuigelingen zonder booster in het tweede levensjaar en afname van de bescherming van de kudde die werd geboden door de initiële inhaalcampagne (Ladhani et al., 2008). . Het tijdelijke gebruik van het minder immunogene Infanrix-Hib™-vaccin droeg echter ook bij aan de waargenomen toename van het aantal gevallen. Uit een Britse case-control studie waarin gevallen van vaccinfalen uit deze periode werden vergeleken met gezonde kinderen die op dezelfde dag werden geboren, bleek dat de ontvangst van elke dosis Infanrix-Hib™ in vergelijking met DTwP-Hib in het primaire schema voor zuigelingen resulteerde in een toenemend risico op vaccinfalen. resulterend in invasieve Hib-ziekte (trend per dosis: 1,87; 95% BI, 1,46-2,40; P

De reactie op de toename van Hib-gevallen omvatte onder meer het stopzetten van het gebruik van Infanrix-Hib™ ten gunste van DTwP-Hib en, in 2003, de uitvoering van een Hib-boostercampagne voor kinderen van >6 maanden en ouder.

NIEUWEre INFANRIX™-VACCINS Hoewel Infanrix-Hib™ niet langer beschikbaar is, delen de momenteel gelicenseerde Infanrix-Penta™ en Infanrix-Hexa™ dezelfde antigenen. Daarom zijn er redelijke zorgen dat herintroductie van een op Infanrix™ gebaseerd combinatievaccin een nadelige invloed zou kunnen hebben op de huidige uitstekende bestrijding van invasieve Hib-ziekte in het VK. Er zijn echter indirecte gegevens van enkele tot nu toe niet-gepubliceerde onderzoeken uitgevoerd in andere Europese landen met immunisatieschema's van 3-4-5 en 3-5 maanden die suggereren dat de opname van IPV in Infanrix-Hib® de immunogeniciteit van de Hib-component, terwijl de toevoeging van HepB geen significante invloed lijkt te hebben op Hib-immunogeniciteit (Dagan et al., 2008). Aan de andere kant zijn de immunogeniciteitsgegevens voor Hib-combinatievaccins op basis van Infanrix™ consistent lager in onderzoeken in het VK dan in andere landen. Het is waarschijnlijk dat meerdere factoren, waaronder het versnelde babyschema (na 2-3-4 maanden) en de afwezigheid van een boosterdosis Hib in het tweede levensjaar, hebben bijgedragen aan het verlies van controle over de ziekte van Hib in het VK. In de Republiek Ierland kan het gebruik van Infanrix-Hib-IPV™ volgens een schema van 2-4-6 maanden zonder boosterdosis ook hebben bijgedragen aan een toename van de invasieve Hib-ziekte (Fitzgerald et al., 2005; Fitzgerald & Cotter , 2007).

Meer recente, door de fabrikant gesponsorde onderzoeken suggereren dat Infanrix-Hexa™ mogelijk een adequate Hib-respons geeft binnen een schema van 2-3-4 maanden, hoewel geen van de onderzoeken in het VK plaatsvond. In de twee gerapporteerde onderzoeken was de immunogeniciteit van het op Infanrix™ gebaseerde Hib-vaccin echter de helft van die van Pediacel. Andere EU-landen die op Infanrix™ gebaseerde vaccins hebben gebruikt, hebben geen grote toename van de incidentie van Hib ervaren. In Duitsland, waar op Infanrix™ gebaseerde vaccins al meer dan tien jaar worden gebruikt volgens een schema van 2-3-4 maanden met een boosterdosis van 11-14 maanden, is de beheersing van de invasieve Hib-ziekte goed gebleven. Studies naar de effectiviteit van vaccins voor de periode augustus 2000 tot december 2004 schatten de bescherming van 90,4% (95% BI: 70,6-96,8) voor de volledige primaire reeks (Kalies et al., 2008). Baby's in Duitsland krijgen echter zelden op schema immunisatie. De mediane leeftijd bij de eerste dosis, derde dosis en boosterimmunisatie was respectievelijk 3,3, 6,0 en 14,4 maanden, in de jaren waarin Infanrix-Hexa™ routinematig werd gebruikt (Kalies et al., 2006). Dergelijke verschillen in vaccinatieschema's, samen met verschillen in Hib-epidemiologie en verschillende surveillancemethoden die worden gebruikt, betekenen dat de Duitse ervaring mogelijk niet van toepassing is op het VK.

KEUZE VAN MENC-VACCIN Het Britse Joint Committee on Vaccination and Immunization (JCVI) heeft onlangs aanbevolen om het MCC-schema voor zuigelingen in de zuigelingentijd te verlagen tot een enkele dosis en een extra MCC-dosis toe te voegen aan het immunisatieschema voor adolescenten (JCVI, 2011). Er zijn momenteel twee MCC-conjugaatvaccins in gebruik in het VK - NeisVac-C™ (dat een tetanustoxoïd-dragereiwit gebruikt) en Menjugate™ (dat het CRM-dragereiwit gebruikt) die geschikt zijn voor gebruik in een priming-schema met een enkele dosis (Findlow et al. al., 2012). Op tetanus gebaseerde MCC-vaccins (MCC-TT) verbeteren niet alleen de immunogeniciteit van de Hib-component van combinatievaccins (tabellen 2 en 3), maar resulteren ook in hogere MenC primaire en boosterresponsen in vergelijking met MCC-CRM-vaccins onder de Britse versnelde immunisatie schema (Southern et al., 2009; Kitchin et al., 2007). Indien gegeven met een gelijktijdig MCC-TT-bevattend vaccin, kan Infanrix-Hexa™ daarom een ​​betere Hib-antilichaamrespons geven volgens het VK-schema van 2-3-4 maanden. NeisVac-C™ is het enige beschikbare MCC-TT-vaccin en het is aangetoond dat het voldoende immunogeen is wanneer het als een enkele dosis wordt gegeven op een leeftijd van 3 maanden met het Pediacel™ (DTaP5/Hib/IPV)-vaccin (Findlow et al., 2009) . Het gebruik van een enkele dosis van het gecombineerde MCC-TT/Hib-TT-vaccin (Menitorix™) dat momenteel wordt gebruikt voor de routinematige booster van 12 maanden in het VK, zou een aantrekkelijk alternatief zijn. Hoewel Menitorix™ minder MenC-antigeen in het vaccin bevat en daarom mogelijk niet zo'n goede post-primaire antilichaamrespons opwekt als een enkele dosis NeisVac-C™ of mogelijk zelfs Menjugate™, antilichaamrespons op de routinematige herhalingsdosis van 12 maanden van Menitorix™ is waarschijnlijk bevredigend en kan beter zijn dan de booster-respons bij degenen die zijn geprimed met Menjugate™ (Findlow et al., 2012).

Het doel van deze studie is daarom het evalueren van de immunogeniciteit van Infanrix-Hexa™ bij toediening volgens een schema van 2-3-4 maanden met PCV13 na 2-4 maanden en het opnemen van een willekeurige studie van drie verschillende MCC-vaccins (Menjugate™, NeisVac-C™ en Menitorix™) gegeven op een leeftijd van 3 maanden.