Vaccinazione contro l'epatite B nei neonati (Infanrix)

I neonati nel Regno Unito vengono regolarmente immunizzati contro la difterite, il tetano, la pertosse (pertosse), la poliomielite e l'Haemophilus influenzae di tipo b (Hib) come singolo vaccino combinato 5 in 1 (DTaP5-IPV-Hib) somministrato come 2- Programma di 3-4 mesi. Ricevono anche vaccini contro Neisseria meningitidis sierogruppo C (MenC) a 3 mesi e contro 13 sierotipi pneumococcici (PCV13) a 2-4 mesi. Dal 1° luglio 2013, i neonati riceveranno anche un vaccino orale contro il rotavirus a 2 e 3 mesi di età. I vaccini combinati riducono il numero di iniezioni somministrate ai neonati e, quindi, riducono al minimo il numero di visite ai medici generici, migliorando allo stesso tempo la compliance, la soddisfazione dei genitori e l'efficacia in termini di costi dei programmi di vaccinazione.

Lo sviluppo e la produzione di vaccini combinati, tuttavia, è complesso a causa delle possibili interazioni tra diversi antigeni, proteine ​​trasportatrici e adiuvanti utilizzati in tali vaccini. La somministrazione del vaccino coniugato Hib come parte di una combinazione difterite-tetano-pertosse (DTP-Hib) determina concentrazioni di anticorpi Hib molto più basse rispetto al vaccino coniugato Hib somministrato separatamente (Eskola et al., 1996; Schmitt et al., 1998; Schmitt et al., 2000). Allo stesso modo, l'immunogenicità del componente Hib dei vaccini combinati contenenti pertosse acellulare (DTaP-Hib) è significativamente inferiore rispetto a quelli contenenti pertosse a cellule intere (DTwP-Hib) (Bar-On et al., 2009).

Possono verificarsi interazioni anche tra vaccini somministrati durante la stessa visita (Dagan et al., 2008, Borrow et al, 2011). Ad esempio, è stato dimostrato che i vaccini che utilizzano una tossina mutante della difterite (CRM197) come proteina di trasporto primaria interferiscono con la risposta immunitaria al componente Hib dei vaccini combinati in modo dose-dipendente, anche quando i vaccini sono somministrati su differenti arti.

D'altra parte, i vaccini MenC che utilizzano il tetano come proteina di trasporto (ad es. NeisVac-C™) può potenziare le risposte immunitarie al componente Hib dei vaccini combinati. Nel Regno Unito, l'attuale vaccino combinato 5 in 1 contenente pertosse acellulare (DTaP5/Hib/IPV; Pediacel™) è stato estremamente efficace nel mantenere il controllo delle malattie che mira a prevenire. In particolare, il controllo della malattia invasiva da Hib è ora il migliore che sia stato raggiunto dall'introduzione della vaccinazione di routine contro l'Hib quasi 20 anni fa (HPR, 2011).

IMMUNIZZAZIONE CONTRO L'EPATITE B L'infezione da virus dell'epatite B (HBV) è un grave problema globale. L'HBV è altamente infettivo e si trasmette principalmente attraverso i rapporti sessuali, la trasmissione perinatale durante il parto, l'uso di stupefacenti per via parenterale e il contatto sangue-sangue (Centro nazionale di sorveglianza delle malattie, 1988). L'HBV può causare infezioni acute o croniche. La maggior parte del peso dell'infezione da HBV è dovuta all'infezione cronica, che può essere asintomatica per molti anni ma è associata a un aumentato rischio a lungo termine di cirrosi e carcinoma epatocellulare (Beasley, 1988).

Il rischio di infezione cronica da HBV è inversamente proporzionale all'età, con fino al 90% delle persone infette durante l'infanzia che sviluppano un'infezione cronica rispetto a

Il Regno Unito, tuttavia, ha adottato una strategia di immunizzazione selettiva contro l'HBV destinata ai bambini nati da madri portatrici e familiari stretti, individui che cambiano spesso partner sessuale, tossicodipendenti per via parenterale, detenuti, individui con frequente esposizione al sangue (compresi gli operatori sanitari) e alcuni soggetti ad alto rischio gruppi di pazienti a rischio (Dipartimento della Salute, 2006). L'epidemiologia nazionale più recente basata sui dati e la sorveglianza di laboratorio delle infezioni acute da HBV suggeriscono che il rischio di contrarre l'infezione nel Regno Unito è basso, con solo 512 casi acuti acuti o probabili segnalati nel 2010 in Inghilterra (tasso 0,99 per 100.000 abitanti), principalmente negli adulti (Health Protection Agency, 2011).

Una recente analisi di costo-efficacia ha stimato che l'introduzione di un vaccino contro l'HBV nel programma di immunizzazione infantile del Regno Unito potrebbe prevenire l'81% della morbilità e della mortalità associate all'HBV, ma a un costo di £ 260.000 per QALY guadagnato (Siddiqui et al., 2010). Un programma di vaccinazione per adolescenti era meno efficace, con solo il 45% di morbilità prevenuta a un costo di £ 493.000 per QALY guadagnato (Siddiqui et al., 2010). Per il Regno Unito, il costo soglia per bambino vaccinato al quale un programma di vaccinazione infantile universale sarebbe considerato conveniente era inferiore a £ 4,09, indicando chiaramente che un vaccino contro l'HBV poteva essere considerato realisticamente conveniente solo nel programma di immunizzazione del Regno Unito come parte di un vaccino combinato (Siddiqui et al., 2010).

Vi sono preoccupazioni, tuttavia, che gli unici due vaccini combinati contenenti l'epatite B - DTaP/Hib/IPV/HepB (Infanrix-Hexa™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgio) e DTa3P-HBV-IPV (Infanrix-Penta, GSK Biologicals , Rixensart, Belgio) - attualmente autorizzato nel Regno Unito produce livelli di anticorpi Hib inferiori rispetto a Pediacel™, il che potrebbe provocare un'altra recrudescenza dell'Hib come osservato nel Regno Unito dieci anni fa (vedi sotto).

IL VACCINO INFANRIX-HIB™ Nel Regno Unito, dalla fine del 1999 alla metà del 2002, circa il 50% dei neonati ha ricevuto un vaccino combinato DTa3P-Hib (Infanrix-Hib™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgio) precedentemente autorizzato contenente un vaccino a tre componenti vaccino contro la pertosse acellulare (a3P) per integrare una carenza di fornitura di DTwP-Hib. Questo vaccino era noto per produrre concentrazioni di anticorpi Hib inferiori rispetto ai vaccini DTwP-Hib, sebbene questa differenza non fosse considerata clinicamente significativa (Goldblatt et al., 1999; Eskola et al., 1999). Nel 2000, tuttavia, il numero di casi di Hib invasivo nel Regno Unito è aumentato, in particolare tra i bambini precedentemente vaccinati (McVernon et al., 2003). Possibili ragioni per la ripresa includono un declino maggiore del previsto nelle concentrazioni di anticorpi protettivi contro l'Hib dopo l'immunizzazione infantile primaria senza richiamo nel secondo anno di vita e il declino della protezione del gregge offerta dalla campagna di recupero iniziale (Ladhani et al., 2008) . Tuttavia, anche l'uso temporaneo del vaccino meno immunogenico Infanrix-Hib™ ha contribuito all'aumento osservato dei casi. Uno studio caso-controllo del Regno Unito che ha confrontato i casi di insuccesso vaccinale di questo periodo con bambini sani nati lo stesso giorno ha rilevato che l'assunzione di ciascuna dose di Infanrix-Hib™ rispetto a DTwP-Hib nella schedula primaria infantile ha comportato un aumento del rischio di insuccesso vaccinale con conseguente malattia da Hib invasiva (trend per dose: 1,87; IC 95%, 1,46-2,40; P

La risposta all'aumento dei casi di Hib includeva la sospensione dell'uso di Infanrix-Hib™ a favore di DTwP-Hib e, nel 2003, l'implementazione di una campagna di richiamo Hib per bambini di età >6 mesi e

VACCINI INFANRIX™ PIÙ RECENTI Sebbene Infanrix-Hib™ non sia più disponibile, Infanrix-Penta™ e Infanrix-Hexa™ attualmente autorizzati condividono gli stessi antigeni. Pertanto, vi sono ragionevoli preoccupazioni che la reintroduzione di un vaccino combinato basato su Infanrix™ possa avere un impatto negativo sull'attuale eccellente controllo della malattia invasiva da Hib nel Regno Unito. Esistono, tuttavia, dati indiretti provenienti da alcuni studi non ancora pubblicati condotti in altri paesi europei con programmi di immunizzazione di 3-4-5 e 3-5 mesi che suggeriscono che l'inclusione dell'IPV in Infanrix-Hib® migliora l'immunogenicità del componente Hib, mentre l'aggiunta di HepB non sembra avere alcun impatto significativo sull'immunogenicità di Hib (Dagan et al., 2008). D'altra parte, i dati di immunogenicità per i vaccini combinati Hib basati su Infanrix™ sono stati costantemente inferiori negli studi del Regno Unito rispetto a quelli di altri paesi. È probabile che molteplici fattori, tra cui il programma infantile accelerato (a 2-3-4 mesi) e l'assenza di una dose di richiamo di Hib nel secondo anno di vita, abbiano contribuito alla perdita di controllo della malattia da Hib nel Regno Unito. Nella Repubblica d'Irlanda, anche l'uso di Infanrix-Hib-IPV™ con una schedula di 2-4-6 mesi senza una dose di richiamo può aver contribuito a un aumento della malattia invasiva da Hib (Fitzgerald et al., 2005; Fitzgerald & Cotter , 2007).

Studi più recenti sponsorizzati dal produttore suggeriscono che Infanrix-Hexa™ può fornire una risposta adeguata all'Hib in un programma di 2-3-4 mesi, sebbene nessuno degli studi abbia avuto luogo nel Regno Unito. Nei due studi riportati, tuttavia, l'immunogenicità del vaccino Hib basato su Infanrix™ era la metà di quella del Pediacel. Altri paesi dell'UE che hanno utilizzato vaccini a base di Infanrix™ non hanno registrato aumenti significativi nell'incidenza di Hib. In Germania, dove i vaccini basati su Infanrix™ sono stati utilizzati con una schedula di 2-3-4 mesi con una dose di richiamo a 11-14 mesi per oltre un decennio, il controllo della malattia invasiva da Hib è rimasto buono. Gli studi sull'efficacia del vaccino per il periodo da agosto 2000 a dicembre 2004 hanno stimato una protezione del 90,4% (IC 95%: 70,6-96,8) per la serie primaria completa (Kalies et al., 2008). Tuttavia, i bambini in Germania raramente ricevono l'immunizzazione nei tempi previsti. L'età mediana alla prima dose, alla terza dose e all'immunizzazione di richiamo era rispettivamente di 3,3, 6,0 e 14,4 mesi, negli anni in cui Infanrix-Hexa™ veniva usato abitualmente (Kalies et al., 2006). Tali differenze nei programmi di vaccinazione, insieme alle differenze nell'epidemiologia dell'Hib e ai diversi metodi di sorveglianza in uso, significano che l'esperienza tedesca potrebbe non essere applicabile al Regno Unito.

SCELTA DEL VACCINO MENC Il Comitato congiunto britannico per la vaccinazione e l'immunizzazione (JCVI) ha recentemente raccomandato di ridurre la schedula di MCC infantile a una singola dose nell'infanzia e di aggiungere una dose extra di MCC alla schedula di immunizzazione degli adolescenti (JCVI, 2011). Esistono attualmente due vaccini coniugati MCC utilizzati nel Regno Unito: NeisVac-C™ (che utilizza una proteina portatrice del tossoide tetanico) e Menjugate™ (che utilizza la proteina portatrice CRM) che sono adatti per l'uso in un programma di priming a dose singola (Findlow et al. al., 2012). I vaccini MCC a base di tetano (MCC-TT) non solo migliorano l'immunogenicità del componente Hib dei vaccini combinati (tabelle 2 e 3), ma determinano anche risposte MenC primarie e di richiamo più elevate rispetto ai vaccini MCC-CRM nell'ambito dell'immunizzazione accelerata del Regno Unito (Southern et al., 2009; Kitchin et al., 2007). Se somministrato con un concomitante vaccino contenente MCC-TT, quindi, Infanrix-Hexa™ può fornire una migliore risposta anticorpale Hib nella schedula britannica di 2-3-4 mesi. NeisVac-C™ è l'unico vaccino MCC-TT disponibile e si è dimostrato adeguatamente immunogenico se somministrato in dose singola a 3 mesi di età con il vaccino Pediacel™ (DTaP5/Hib/IPV) (Findlow et al., 2009) . L'uso di una singola dose del vaccino combinato MCC-TT/Hib-TT (Menitorix™) attualmente utilizzato per il richiamo di routine di 12 mesi nel Regno Unito, sarebbe un'alternativa interessante. Sebbene Menitorix™ contenga meno antigene MenC nel vaccino e, pertanto, possa non indurre una risposta anticorpale post-primaria altrettanto buona di una singola dose di NeisVac-C™ o forse anche di Menjugate™, la risposta anticorpale alla dose di richiamo di routine di 12 mesi di Menitorix™ è probabile che sia soddisfacente e possa essere migliore della risposta al richiamo in coloro che sono stati innescati con Menjugate™ (Findlow et al., 2012).

Lo scopo di questo studio, pertanto, è valutare l'immunogenicità di Infanrix-Hexa™ quando somministrato con una schedula di 2-3-4 mesi con PCV13 a 2-4 mesi e incorporando uno studio casuale di tre diversi vaccini MCC (Menjugate™, NeisVac-C™ e Menitorix™) somministrati a 3 mesi di età.