Hepatitis B-vaccination hos spædbørn (Infanrix)

Spædbørn i Det Forenede Kongerige immuniseres rutinemæssigt mod difteri, stivkrampe, kighoste (kighoste), polio og Haemophilus influenzae type b (Hib) som en enkelt 5-i-1 (DTaP5-IPV-Hib) kombinationsvaccine givet som en 2- 3-4 måneders skema. De modtager også vacciner mod Neisseria meningitidis serogruppe C (MenC) efter 3 måneder og mod 13 pneumokokserotyper (PCV13) efter 2-4 måneder. Fra 1. juli 2013 vil spædbørn også modtage en oral rotavirusvaccine ved 2 og 3 måneders alderen. Kombinationsvacciner reducerer antallet af injektioner til spædbørn og minimerer derfor antallet af besøg hos praktiserende læger, samtidig med at de forbedrer compliance, forældretilfredshed og omkostningseffektiviteten af ​​vaccinationsprogrammer.

Udviklingen og fremstillingen af ​​kombinationsvacciner er imidlertid kompleks på grund af mulige interaktioner mellem forskellige antigener, bærerproteiner og adjuvanser anvendt i sådanne vacciner. Administration af Hib-konjugatvaccine som en del af en difteri-tetanus-pertussis (DTP-Hib) kombination resulterer i meget lavere Hib-antistofkoncentrationer sammenlignet med Hib-konjugatvaccinen administreret separat (Eskola et al., 1996; Schmitt et al., 1998; Schmitt et al., 2000). På samme måde er immunogeniciteten af ​​Hib-komponenten af ​​kombinationsvacciner indeholdende acellulær pertussis (DTaP-Hib) signifikant lavere sammenlignet med dem, der indeholder helcelle pertussis (DTwP-Hib) (Bar-On et al., 2009).

Interaktioner kan også forekomme mellem vacciner, der gives under samme besøg (Dagan et al., 2008, Borrow et al., 2011). Vacciner, der bruger et difterimutanttoksin (CRM197) som deres primære bærerprotein, har for eksempel vist sig at interferere med immunresponset på Hib-komponenten af ​​kombinationsvacciner på en dosisafhængig måde, selv når vaccinerne administreres på forskellige lemmer.

På den anden side kan MenC-vacciner, der bruger stivkrampe som deres bærerprotein (f.eks. NeisVac-C™) kan øge immunresponset på Hib-komponenten i kombinationsvacciner. I Storbritannien har den nuværende acellulær-kighoste-holdige 5-i-1 kombinationsvaccine (DTaP5/Hib/IPV; Pediacel™) været ekstremt effektiv til at opretholde kontrol over de sygdomme, den sigter mod at forebygge. Især kontrol af invasiv Hib-sygdom er nu den bedste, der er opnået siden indførelsen af ​​rutinemæssig Hib-vaccination for næsten 20 år siden (HPR, 2011).

IMMUNISATION MOD HEPATITIS B Hepatitis B virus (HBV) infektion er et stort globalt problem. HBV er meget smitsomt og overføres hovedsageligt gennem samleje, perinatal overførsel under fødslen, injektionsmisbrug og blod-til-blod-kontakt (National disease surveillance centre, 1988). HBV kan forårsage akut eller kronisk infektion. Det meste af byrden ved HBV-infektion skyldes kronisk infektion, som kan være asymptomatisk i mange år, men er forbundet med en øget langsigtet risiko for cirrose og hepatocellulært karcinom (Beasley, 1988).

Risikoen for kronisk HBV-infektion er omvendt relateret til alderen, idet op til 90 % af de smittede i barndommen udvikler kronisk infektion sammenlignet med

Det Forenede Kongerige vedtog imidlertid en selektiv HBV-vaccinationsstrategi rettet mod spædbørn født af bærende mødre og nære familiemedlemmer, personer, der ofte skifter seksuelle partnere, injektionsmisbrugere, fanger, personer med hyppig eksponering for blod (herunder sundhedspersonale) og visse høj- risikopatientgrupper (Sundhedsministeriet, 2006). Den seneste databaserede national epidemiologi og laboratorieovervågning af akutte HBV-infektioner tyder på, at risikoen for at få infektionen i Storbritannien er lav, med kun 512 akutte eller sandsynlige akutte tilfælde rapporteret i 2010 i England (rate 0,99 pr. 100.000 indbyggere), hovedsageligt hos voksne (Sundhedsstyrelsen, 2011).

En nylig omkostningseffektivitetsanalyse vurderede, at introduktionen af ​​en HBV-vaccine i det britiske spædbørnsimmuniseringsprogram kunne forhindre 81 % af HBV-associeret morbiditet og dødelighed, men til en pris på £260.000 pr. opnået QALY (Siddiqui et al., 2010). Et ungdomsvaccinationsprogram var mindre effektivt, med kun 45 % sygelighed forhindret til en pris på £493.000 pr. opnået QALY (Siddiqui et al., 2010). For Storbritannien var tærskelomkostningerne pr. vaccineret barn, hvor et universelt spædbørnsvaccinationsprogram ville blive betragtet som omkostningseffektivt, mindre end £4,09, hvilket klart indikerer, at en HBV-vaccine kun realistisk kunne anses for omkostningseffektiv i det britiske immuniseringsprogram som en del af en kombinationsvaccine (Siddiqui et al., 2010).

Der er dog bekymring for, at de eneste to hepatitis B-holdige kombinationsvacciner - DTaP/Hib/IPV/HepB (Infanrix-Hexa™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgien) og DTa3P-HBV-IPV (Infanrix-Penta, GSK Biologicals , Rixensart, Belgien) - i øjeblikket licenseret i Storbritannien producerer lavere Hib-antistofniveauer sammenlignet med Pediacel™, hvilket kan resultere i endnu en Hib-genopblomstring som observeret i Storbritannien for ti år siden (se nedenfor).

INFANRIX-HIB™-VACCINEN I Storbritannien modtog omkring 50 % af spædbørn fra slutningen af ​​1999 til midten af ​​2002 en tidligere licenseret DTa3P-Hib (Infanrix-Hib™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgien) kombinationsvaccine indeholdende en tre-komponent vaccine acellulær pertussis-vaccine (a3P) for at supplere en mangel på DTwP-Hib-forsyning. Denne vaccine var kendt for at producere lavere Hib-antistofkoncentrationer i sammenligning med DTwP-Hib-vacciner, selvom denne forskel ikke blev anset for at være klinisk signifikant (Goldblatt et al., 1999; Eskola et al., 1999). I 2000 steg antallet af invasive Hib-tilfælde i Storbritannien imidlertid, især blandt tidligere vaccinerede småbørn (McVernon et al., 2003). Mulige årsager til genopblussen omfatter et større end forventet fald i koncentrationer af beskyttende Hib-antistoffer efter primær spædbørnsvaccination uden booster i det andet leveår og aftagende besætningsbeskyttelse, der tilbydes af den indledende catch-up-kampagne (Ladhani et al., 2008) . Midlertidig brug af den mindre immunogene Infanrix-Hib™-vaccine bidrog dog også til den observerede stigning i tilfælde. Et britisk case-kontrolstudie, der sammenlignede tilfælde af vaccinesvigt fra denne periode med raske børn født samme dag viste, at modtagelse af hver dosis af Infanrix-Hib™ sammenlignet med DTwP-Hib i spædbørns primære skema resulterede i en stigende risiko for vaccinesvigt resulterer i invasiv Hib-sygdom (tendens pr. dosis: 1,87; 95 % CI, 1,46- 2,40; P

Svaret på stigningen i Hib-tilfælde omfattede suspendering af brugen af ​​Infanrix-Hib™ til fordel for DTwP-Hib og, i 2003, implementering af en Hib-booster-kampagne for børn i alderen >6 måneder og

NYERE INFANRIX™-VACCINER Selvom Infanrix-Hib™ ikke længere er tilgængelig, deler de i øjeblikket licenserede Infanrix-Penta™ og Infanrix-Hexa™ de samme antigener. Derfor er der rimelig bekymring for, at genintroduktion af en Infanrix™-baseret kombinationsvaccine kan have en negativ indvirkning på den nuværende fremragende kontrol af invasiv Hib-sygdom i Storbritannien. Der er dog indirekte data fra nogle endnu ikke-publicerede undersøgelser udført i andre europæiske lande med 3-4-5 og 3-5 måneders immuniseringsplaner, der tyder på, at inklusion af IPV i Infanrix-Hib® forbedrer immunogeniciteten af Hib-komponent, mens tilsætning af HepB ikke ser ud til at have nogen signifikant indflydelse på Hib-immunogenicitet (Dagan et al., 2008). På den anden side har immunogenicitetsdata for Infanrix™-baserede Hib-kombinationsvacciner været konsekvent lavere i undersøgelser i Storbritannien sammenlignet med dem i andre lande. Det er sandsynligt, at flere faktorer, herunder det accelererede spædbørnsskema (ved 2-3-4 måneder) og fraværet af en boosterdosis af Hib i det andet leveår, har bidraget til tabet af kontrol over Hib-sygdommen i Storbritannien. I Irland kan brugen af ​​Infanrix-Hib-IPV™ i en 2-4-6 måneders tidsplan uden en boosterdosis også have bidraget til en stigning i invasiv Hib-sygdom (Fitzgerald et al., 2005; Fitzgerald & Cotter). , 2007).

Nyere producent-sponsorerede undersøgelser tyder på, at Infanrix-Hexa™ kan give et passende Hib-respons under en 2-3-4 måneders tidsplan, selvom ingen af ​​undersøgelserne fandt sted i Storbritannien. I de to rapporterede undersøgelser var immunogeniciteten af ​​den Infanrix™-baserede Hib-vaccine imidlertid halvdelen af ​​Pediacels. Andre EU-lande, der har brugt Infanrix™-baserede vacciner, har ikke oplevet større stigninger i Hib-forekomsten. I Tyskland, hvor Infanrix™-baserede vacciner er blevet brugt i en 2-3-4 måneders tidsplan med en boosterdosis på 11-14 måneder i mere end et årti, har kontrollen med invasiv Hib-sygdom forblevet god. Undersøgelser af vaccineeffektivitet i perioden august 2000 til december 2004 estimerede beskyttelse på 90,4 % (95 % CI: 70,6-96,8) for den fulde primærserie (Kalies et al., 2008). Spædbørn i Tyskland modtager dog sjældent immunisering efter planen. Medianalderen ved første dosis, tredje dosis og boosterimmunisering var henholdsvis 3,3, 6,0 og 14,4 måneder i de år, hvor Infanrix-Hexa™ blev brugt rutinemæssigt (Kalies et al., 2006). Sådanne forskelle i vaccinationsplaner sammen med forskelle i Hib-epidemiologi og forskellige overvågningsmetoder i brug betyder, at den tyske erfaring muligvis ikke er anvendelig for Storbritannien.

VALG AF MENC-VACCINE Den britiske Joint Committee on Vaccination and Immunization (JCVI) anbefalede for nylig at reducere MCC-skemaet til spædbørn til en enkelt dosis i spædbarnsalderen og tilføje en ekstra MCC-dosis til ungdomsvaccinationsplanen (JCVI, 2011). Der er i øjeblikket to MCC-konjugatvacciner, der anvendes i Storbritannien - NeisVac-C™ (som bruger et stivkrampetoxoid-bærerprotein) og Menjugate™ (som bruger CRM-bærerproteinet), der er egnede til brug i en enkelt dosis-priming-plan (Findlow et al. al., 2012). Stivkrampebaserede MCC-vacciner (MCC-TT) forbedrer ikke kun immunogeniciteten af ​​Hib-komponenten af ​​kombinationsvacciner (tabel 2 og 3), men resulterer også i højere MenC primære og booster-responser sammenlignet med MCC-CRM-vacciner under accelereret UK immunisering tidsplan (Southern et al., 2009; Kitchin et al., 2007). Hvis det gives sammen med en samtidig MCC-TT-holdig vaccine, kan Infanrix-Hexa™ derfor give et bedre Hib-antistofrespons under UK 2-3-4 måneders skemaet. NeisVac-C™ er den eneste tilgængelige MCC-TT-vaccine og har vist sig at være tilstrækkeligt immunogen, når den gives som en enkeltdosis ved 3 måneders alderen med Pediacel™ (DTaP5/Hib/IPV)-vaccine (Findlow et al., 2009) . Brug af en enkelt dosis af den kombinerede MCC-TT/Hib-TT-vaccine (Menitorix™), der i øjeblikket anvendes til den rutinemæssige 12-måneders booster i Storbritannien, ville være et attraktivt alternativ. Selvom Menitorix™ indeholder mindre MenC-antigen i vaccinen og derfor muligvis ikke inducerer et så godt post-primært antistofrespons som en enkelt dosis NeisVac-C™ eller muligvis endda Menjugate™, antistofrespons på den rutinemæssige 12-måneders boosterdosis af Menitorix™ er sandsynligvis tilfredsstillende og kan være bedre end booster-responsen hos dem, der er primet med Menjugate™ (Findlow et al., 2012).

Formålet med denne undersøgelse er derfor at evaluere immunogeniciteten af ​​Infanrix-Hexa™, når det gives efter en 2-3-4 måneders tidsplan med PCV13 efter 2-4 måneder og inkorporerer en tilfældig undersøgelse af tre forskellige MCC-vacciner (Menjugate™, NeisVac-C™ og Menitorix™) givet ved 3 måneders alderen.