Vacinação contra hepatite B em bebês (Infanrix)

Bebês no Reino Unido são rotineiramente imunizados contra difteria, tétano, coqueluche (tosse convulsa), poliomielite e Haemophilus influenzae tipo b (Hib) como uma única vacina combinada 5 em 1 (DTaP5-IPV-Hib) administrada como uma vacina 2- Cronograma de 3 a 4 meses. Eles também recebem vacinas contra Neisseria meningitidis sorogrupo C (MenC) aos 3 meses e contra 13 sorotipos pneumocócicos (PCV13) aos 2-4 meses. A partir de 01 de julho de 2013, as crianças também receberão uma vacina oral contra o rotavírus aos 2 e 3 meses de idade. As vacinas combinadas reduzem o número de injeções administradas em lactentes e, portanto, minimizam o número de visitas a médicos de clínica geral e, ao mesmo tempo, melhoram a adesão, a satisfação dos pais e a relação custo-eficácia dos programas de vacinação.

O desenvolvimento e a fabricação de vacinas combinadas, no entanto, são complexos devido às possíveis interações entre diferentes antígenos, proteínas transportadoras e adjuvantes utilizados nessas vacinas. A administração da vacina conjugada Hib como parte de uma combinação de difteria-tétano-coqueluche (DTP-Hib) resulta em concentrações muito mais baixas de anticorpos Hib em comparação com a vacina conjugada Hib administrada separadamente (Eskola et al., 1996; Schmitt et al., 1998; Schmitt e outros, 2000). Da mesma forma, a imunogenicidade do componente Hib das vacinas combinadas contendo pertussis acelular (DTaP-Hib) é significativamente menor quando comparada àquelas contendo pertussis de células inteiras (DTwP-Hib) (Bar-On et al., 2009).

Também podem ocorrer interações entre vacinas administradas durante a mesma visita (Dagan et al., 2008, Borrow et al, 2011). As vacinas que usam uma toxina mutante da difteria (CRM197) como sua proteína transportadora primária, por exemplo, demonstraram interferir na resposta imune ao componente Hib das vacinas combinadas de maneira dose-dependente, mesmo quando as vacinas são administradas em diferentes membros.

Por outro lado, as vacinas MenC que usam o tétano como proteína transportadora (por exemplo, NeisVac-C™) pode aumentar as respostas imunes ao componente Hib das vacinas combinadas. No Reino Unido, a vacina combinada 5 em 1 contendo coqueluche acelular atual (DTaP5/Hib/IPV; Pediacel™) tem sido extremamente eficaz em manter o controle das doenças que visa prevenir. Em particular, o controle da doença invasiva por Hib é agora o melhor já alcançado desde a introdução da vacinação de rotina contra Hib há quase 20 anos (HPR, 2011).

IMUNIZAÇÃO CONTRA A HEPATITE B A infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) é um grande problema global. O HBV é altamente infeccioso e é transmitido principalmente por meio de relações sexuais, transmissão perinatal durante o parto, uso de drogas injetáveis ​​e contato sangue-a-sangue (Centro Nacional de Vigilância de Doenças, 1988). O HBV pode causar infecção aguda ou crônica. A maior parte da carga da infecção por HBV é devida à infecção crônica, que pode ser assintomática por muitos anos, mas está associada a um risco aumentado de cirrose e carcinoma hepatocelular a longo prazo (Beasley, 1988).

O risco de infecção crônica por HBV está inversamente relacionado à idade, com até 90% dos infectados na infância desenvolvendo infecção crônica em comparação com

O Reino Unido, no entanto, adotou uma estratégia de imunização seletiva contra o HBV visando crianças nascidas de mães portadoras e familiares próximos, indivíduos que mudam de parceiros sexuais com frequência, usuários de drogas injetáveis, prisioneiros, indivíduos com exposição frequente ao sangue (incluindo profissionais de saúde) e certos grupos de alto risco. grupos de pacientes de risco (Departamento de Saúde, 2006). A epidemiologia nacional baseada em dados mais recentes e a vigilância laboratorial de infecções agudas por HBV sugerem que o risco de adquirir a infecção no Reino Unido é baixo, com apenas 512 casos agudos ou prováveis ​​relatados em 2010 na Inglaterra (taxa de 0,99 por 100.000 habitantes), principalmente em adultos (Health Protection Agency, 2011).

Uma análise de custo-efetividade recente estimou que a introdução de uma vacina contra o VHB no programa de imunização infantil do Reino Unido poderia prevenir 81% da morbidade e mortalidade associadas ao VHB, mas a um custo de £260.000 por QALY ganho (Siddiqui et al., 2010). Um programa de vacinação de adolescentes foi menos eficaz, com apenas 45% de morbidade evitada a um custo de £ 493.000 por QALY ganho (Siddiqui et al., 2010). Para o Reino Unido, o limite de custo por criança vacinada a partir do qual um programa universal de vacinação infantil seria considerado custo-efetivo foi inferior a £4,09, indicando claramente que uma vacina contra o HBV só poderia ser realisticamente considerada custo-efetiva no programa de imunização do Reino Unido como parte de uma vacina combinada (Siddiqui et al., 2010).

No entanto, existem preocupações de que as duas únicas vacinas combinadas contra hepatite B - DTaP/Hib/IPV/HepB (Infanrix-Hexa™, GSK Biologicals, Rixensart, Bélgica) e DTa3P-HBV-IPV (Infanrix-Penta, GSK Biologicals , Rixensart, Bélgica) - atualmente licenciados no Reino Unido produzem níveis mais baixos de anticorpos Hib em comparação com Pediacel™, o que pode resultar em outro ressurgimento de Hib, conforme observado no Reino Unido há uma década (veja abaixo).

A VACINA INFANRIX-HIB™ No Reino Unido, do final de 1999 a meados de 2002, cerca de 50% das crianças receberam uma vacina combinada DTa3P-Hib (Infanrix-Hib™, GSK Biologicals, Rixensart, Bélgica) previamente licenciada contendo uma vacina de três componentes vacina pertussis acelular (a3P) para complementar a escassez de suprimento de DTwP-Hib. Essa vacina era conhecida por produzir concentrações mais baixas de anticorpos Hib em comparação com as vacinas DTwP-Hib, embora essa diferença não fosse considerada clinicamente significativa (Goldblatt et al., 1999; Eskola et al., 1999). Em 2000, no entanto, o número de casos invasivos de Hib no Reino Unido aumentou, particularmente entre crianças previamente vacinadas (McVernon et al., 2003). As possíveis razões para o ressurgimento incluem um declínio maior do que o esperado nas concentrações protetoras de anticorpos Hib após a imunização infantil primária sem um reforço no segundo ano de vida e diminuição da proteção do rebanho oferecida pela campanha inicial de atualização (Ladhani et al., 2008). . No entanto, o uso temporário da vacina menos imunogênica Infanrix-Hib™ também contribuiu para o aumento observado de casos. Um estudo de caso-controle no Reino Unido comparando casos de falha vacinal desse período com crianças saudáveis ​​nascidas no mesmo dia constatou que o recebimento de cada dose de Infanrix-Hib™ em comparação com DTwP-Hib no esquema infantil primário resultou em um risco crescente de falha vacinal resultando em doença invasiva por Hib (tendência por dose: 1,87; 95% CI, 1,46-2,40; P

A resposta ao aumento de casos de Hib incluiu a suspensão do uso de Infanrix-Hib™ em favor do DTwP-Hib e, em 2003, a implementação de uma campanha de reforço de Hib para crianças com idade > 6 meses e

VACINAS INFANRIX™ MAIS NOVAS Embora a Infanrix-Hib™ não esteja mais disponível, as atualmente licenciadas Infanrix-Penta™ e Infanrix-Hexa™ compartilham os mesmos antígenos. Portanto, há preocupações razoáveis ​​de que a reintrodução de uma vacina combinada à base de Infanrix™ possa afetar adversamente o excelente controle atual da doença invasiva por Hib no Reino Unido. Existem, no entanto, dados indiretos de alguns estudos, ainda não publicados, conduzidos em outros países europeus em esquemas de imunização de 3-4-5 e 3-5 meses que sugerem que a inclusão de IPV em Infanrix-Hib® melhora a imunogenicidade do componente Hib, enquanto a adição de HepB não parece ter qualquer impacto significativo na imunogenicidade do Hib (Dagan et al., 2008). Por outro lado, os dados de imunogenicidade para as vacinas de combinação Hib baseadas em Infanrix™ foram consistentemente mais baixos em estudos do Reino Unido em comparação com os de outros países. É provável que múltiplos fatores, incluindo o cronograma infantil acelerado (aos 2-3-4 meses) e a ausência de uma dose de reforço de Hib no segundo ano de vida, tenham contribuído para a perda de controle da doença por Hib no Reino Unido. Na República da Irlanda, o uso de Infanrix-Hib-IPV™ em um esquema de 2-4-6 meses sem uma dose de reforço também pode ter contribuído para um aumento na doença invasiva por Hib (Fitzgerald et al., 2005; Fitzgerald & Cotter , 2007).

Estudos mais recentes patrocinados pelo fabricante sugerem que Infanrix-Hexa™ pode fornecer uma resposta Hib adequada em um cronograma de 2-3-4 meses, embora nenhum dos estudos tenha ocorrido no Reino Unido. Nos dois estudos relatados, no entanto, a imunogenicidade da vacina Hib baseada em Infanrix™ foi metade da do Pediacel. Outros países da UE que usaram vacinas à base de Infanrix™ não tiveram grandes aumentos na incidência de Hib. Na Alemanha, onde as vacinas baseadas em Infanrix™ foram usadas em um esquema de 2-3-4 meses com uma dose de reforço em 11-14 meses por mais de uma década, o controle da doença invasiva por Hib permaneceu bom. Estudos de eficácia da vacina para o período de agosto de 2000 a dezembro de 2004 estimaram proteção de 90,4% (95% CI: 70,6-96,8) para a série primária completa (Kalies et al., 2008). No entanto, as crianças na Alemanha raramente recebem a imunização dentro do prazo. As idades médias na primeira dose, terceira dose e imunização de reforço foram de 3,3, 6,0 e 14,4 meses, respectivamente, nos anos em que Infanrix-Hexa™ foi usado rotineiramente (Kalies et al., 2006). Tais diferenças nos calendários de vacinação, juntamente com diferenças na epidemiologia Hib e diferentes métodos de vigilância em uso, significam que a experiência alemã pode não ser aplicável ao Reino Unido.

ESCOLHA DA VACINA MENC O Joint Committee on Vaccination and Immunization (JCVI) do Reino Unido recomendou recentemente a redução do esquema de MCC infantil para uma dose única na infância e a adição de uma dose extra de MCC ao esquema de imunização do adolescente (JCVI, 2011). Existem atualmente duas vacinas conjugadas MCC usadas no Reino Unido - NeisVac-C™ (que usa uma proteína transportadora do toxóide tetânico) e Menjugate™ (que usa a proteína transportadora CRM) que são adequadas para uso em um esquema de iniciação de dose única (Findlow et al., 2012). As vacinas MCC baseadas no tétano (MCC-TT) não apenas melhoram a imunogenicidade do componente Hib das vacinas combinadas (Tabelas 2 e 3), mas também resultam em respostas primárias e de reforço MenC mais altas em comparação com as vacinas MCC-CRM sob a imunização acelerada do Reino Unido cronograma (Southern et al., 2009; Kitchin et al., 2007). Portanto, se administrado com uma vacina concomitante contendo MCC-TT, Infanrix-Hexa™ pode fornecer uma melhor resposta de anticorpos Hib no esquema de 2-3-4 meses do Reino Unido. NeisVac-C™ é a única vacina MCC-TT disponível e demonstrou ser adequadamente imunogênica quando administrada em dose única aos 3 meses de idade com a vacina Pediacel™ (DTaP5/Hib/IPV) (Findlow et al., 2009) . O uso de uma única dose da vacina combinada MCC-TT/Hib-TT (Menitorix™) atualmente usada para o reforço de rotina de 12 meses no Reino Unido seria uma alternativa atraente. Embora Menitorix™ contenha menos antígeno MenC na vacina e, portanto, possa não induzir uma resposta de anticorpos pós-primária tão boa quanto uma dose única de NeisVac-C™ ou possivelmente até Menjugate™, a resposta de anticorpos à dose de reforço de rotina de 12 meses de Menitorix™ provavelmente será satisfatório e pode ser melhor do que a resposta de reforço naqueles preparados com Menjugate™ (Findlow et al., 2012).

O objetivo deste estudo, portanto, é avaliar a imunogenicidade de Infanrix-Hexa™ quando administrado em um esquema de 2-3-4 meses com PCV13 em 2-4 meses e incorporando um estudo aleatório de três vacinas MCC diferentes (Menjugate™, NeisVac-C™ e Menitorix™) administrados aos 3 meses de idade.