Hepatiitti B -rokotus imeväisille (Infanrix)

Yhdistyneessä kuningaskunnassa lapset immunisoidaan rutiininomaisesti kurkkumätä, tetanus, pertussis (hinkuyskä), polio ja Haemophilus influenzae type b (Hib) vastaan ​​yhtenä 5-in-1 (DTaP5-IPV-Hib) -yhdistelmärokotteena, joka annetaan 2-rokotteena. 3-4 kuukauden aikataulu. He saavat myös rokotteet Neisseria meningitidis seroryhmä C:tä (MenC) vastaan ​​3 kuukauden iässä ja 13 pneumokokki-serotyyppiä (PCV13) vastaan ​​2–4 kuukauden iässä. 01.7.2013 alkaen vauvat saavat myös suun kautta annettavan rotavirusrokotteen 2 ja 3 kuukauden iässä. Yhdistelmärokotteet vähentävät imeväisille annettavien injektioiden määrää ja minimoivat siten yleislääkäreillä käyntien määrän ja parantavat samalla rokotusohjelmien noudattamista, vanhempien tyytyväisyyttä ja kustannustehokkuutta.

Yhdistelmärokotteiden kehittäminen ja valmistus on kuitenkin monimutkaista johtuen mahdollisista vuorovaikutuksista eri antigeenien, kantajaproteiinien ja tällaisissa rokotteissa käytettyjen adjuvanttien välillä. Hib-konjugaattirokotteen antaminen osana kurkkumätä-tetanus-pertussis (DTP-Hib) -yhdistelmää johtaa paljon alhaisempiin Hib-vasta-ainepitoisuuksiin verrattuna erikseen annettuun Hib-konjugaattirokotteeseen (Eskola et ai., 1996; Schmitt et ai., 1998; Schmitt et ai., 2000). Samoin soluttoman hinkuyskän (DTaP-Hib) sisältävien yhdistelmärokotteiden Hib-komponentin immunogeenisyys on merkittävästi alhaisempi verrattuna kokonaissoluista pertussista (DTwP-Hib) sisältäviin rokotteisiin (Bar-On et al., 2009).

Vuorovaikutuksia voi esiintyä myös saman käynnin aikana annettujen rokotteiden välillä (Dagan et al., 2008, Borrow et al., 2011). Esimerkiksi rokotteiden, joissa käytetään kurkkumätämutanttitoksiinia (CRM197) ensisijaisena kantajaproteiinina, on osoitettu häiritsevän immuunivastetta yhdistelmärokotteiden Hib-komponenttia vastaan ​​annoksesta riippuvaisella tavalla, vaikka rokotteet annettaisiin eri raajoja.

Toisaalta MenC-rokotteet, jotka käyttävät tetanusta kantajaproteiinina (esim. NeisVac-C™) voi tehostaa immuunivasteita yhdistelmärokotteiden Hib-komponentille. Isossa-Britanniassa nykyinen soluton hinkuyskä sisältävä 5-in-1-yhdistelmärokote (DTaP5/Hib/IPV; Pediacel™) on ollut erittäin tehokas niiden sairauksien hallinnassa, joita sillä pyritään ehkäisemään. Erityisesti invasiivisen Hib-taudin hallinta on nyt parasta, mitä on saavutettu sen jälkeen, kun rutiini Hib-rokotus otettiin käyttöön lähes 20 vuotta sitten (HPR, 2011).

ROKOTUS HEPATIITTI B:tä VASTAAN Hepatiitti B -viruksen (HBV) infektio on suuri maailmanlaajuinen ongelma. HBV on erittäin tarttuva ja tarttuu pääasiassa seksuaalisen kanssakäymisen, synnytyksen aikana tapahtuvan perinataalisen leviämisen, suonensisäisten huumeiden käytön ja veri-verikontaktin kautta (National taudinvalvontakeskus, 1988). HBV voi aiheuttaa akuutin tai kroonisen infektion. Suurin osa HBV-infektiosta johtuu kroonisesta infektiosta, joka voi olla oireeton useiden vuosien ajan, mutta liittyy lisääntyneeseen pitkäaikaiseen maksakirroosin ja hepatosellulaarisen karsinooman riskiin (Beasley, 1988).

Kroonisen HBV-infektion riski liittyy käänteisesti ikään, sillä jopa 90 %:lle lapsuudessa tartunnan saaneista kehittyy krooninen infektio verrattuna

Yhdistynyt kuningaskunta kuitenkin hyväksyi valikoivan HBV-rokotusstrategian, joka kohdistuu vauvoille, jotka ovat syntyneet kantajaäideille ja läheisille perheenjäsenille, henkilöille, jotka vaihtavat seksikumppania usein, suonensisäisten huumeiden käyttäjiin, vankeihin, henkilöihin, jotka altistuvat usein verelle (mukaan lukien terveydenhuollon työntekijät) ja tiettyihin korkeaan riskipotilasryhmiä (Terveysministeriö, 2006). Viimeisimpien tietoihin perustuva akuuttien HBV-infektioiden kansallinen epidemiologia ja laboratoriovalvonta viittaavat siihen, että tartunnan saamisen riski Yhdistyneessä kuningaskunnassa on alhainen. Englannissa ilmoitettiin vuonna 2010 vain 512 akuuttia tai todennäköistä akuuttia tapausta (0,99/100 000 asukasta). aikuisilla (Terveydensuojeluvirasto, 2011).

Äskettäisessä kustannustehokkuusanalyysissä arvioitiin, että HBV-rokotteen käyttöönotto Yhdistyneen kuningaskunnan imeväisten rokotusohjelmassa voisi estää 81 % HBV:hen liittyvästä sairastumisesta ja kuolleisuudesta, mutta hintaan 260 000 puntaa saatua QALY:tä kohti (Siddiqui et al., 2010). Nuorten rokotusohjelma oli vähemmän tehokas, sillä vain 45 prosentin sairastuvuus estettiin hintaan 493 000 puntaa per QALY (Siddiqui et al., 2010). Yhdistyneessä kuningaskunnassa kynnyshinta rokotettua lasta kohti, jolla yleinen pikkulasten rokotusohjelma katsottaisiin kustannustehokkaaksi, oli alle 4,09 puntaa, mikä osoittaa selvästi, että HBV-rokotetta voidaan realistisesti pitää kustannustehokkaana Yhdistyneen kuningaskunnan rokotusohjelmassa osana yhdistelmärokotteesta (Siddiqui et al., 2010).

On kuitenkin huolestuttavaa, että ainoat kaksi hepatiitti B:tä sisältävää yhdistelmärokotetta - DTaP/Hib/IPV/HepB (Infanrix-Hexa™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgia) ja DTa3P-HBV-IPV (Infanrix-Penta, GSK Biologicals) , Rixensart, Belgia) - tällä hetkellä Yhdistyneessä kuningaskunnassa lisensoitu tuottavat alhaisempia Hib-vasta-ainetasoja verrattuna Pediacel™-valmisteeseen, mikä voi johtaa uuteen Hib-resurgiaan, kuten Yhdistyneessä kuningaskunnassa havaittiin kymmenen vuotta sitten (katso alla).

INFANRIX-HIB™-ROKOTE Yhdistyneessä kuningaskunnassa vuoden 1999 lopusta vuoden 2002 puoliväliin noin 50 % vauvoista sai aiemmin lisensoidun DTa3P-Hib (Infanrix-Hib™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgia) yhdistelmärokotteen, joka sisälsi kolmikomponenttisen rokotteen. soluton hinkuyskärokote (a3P) täydentämään DTwP-Hib-pulaa. Tämän rokotteen tiedettiin tuottavan pienempiä Hib-vasta-ainepitoisuuksia verrattuna DTwP-Hib-rokotteisiin, vaikka tätä eroa ei pidetty kliinisesti merkitsevänä (Goldblatt et ai., 1999; Eskola et ai., 1999). Vuonna 2000 invasiivisten Hib-tapausten määrä kuitenkin lisääntyi Yhdistyneessä kuningaskunnassa, erityisesti aiemmin rokotettujen taaperoiden keskuudessa (McVernon et al., 2003). Mahdollisia syitä elpymiseen ovat odotettua suurempi suojaavien Hib-vasta-ainepitoisuuksien lasku imeväisten perusimmunisaation jälkeen ilman tehosterokotusta toisena elinvuotena ja karjasuojan heikkeneminen, joka tarjosi alkuperäisen kiinniottokampanjan (Ladhani et al., 2008). . Kuitenkin vähemmän immunogeenisen Infanrix-Hib™-rokotteen väliaikainen käyttö vaikutti myös tapausten havaittuun lisääntymiseen. Isossa-Britanniassa tehdyssä tapauskontrollitutkimuksessa, jossa verrattiin rokotteen epäonnistumistapauksia tältä ajanjaksolta terveisiin samana päivänä syntyneisiin lapsiin, havaittiin, että jokaisen Infanrix-Hib™-annoksen saaminen DTwP-Hib-annokseen verrattuna pikkulasten perusaikataulussa johti lisääntyneeseen rokotteen epäonnistumisen riskiin. johtaa invasiiviseen Hib-tautiin (trendi annosta kohden: 1,87; 95 % CI, 1,46-2,40; P

Vastaus Hib-tapausten lisääntymiseen sisälsi Infanrix-Hib™:n käytön keskeyttämisen DTwP-Hibin hyväksi ja vuonna 2003 Hib-tehostekampanjan toteuttamisen yli 6 kuukauden ikäisille lapsille ja

UUDEMMAT INFANRIX™-ROKOTTEET Vaikka Infanrix-Hib™ ei ole enää saatavilla, tällä hetkellä lisensoiduilla Infanrix-Penta™- ja ​​Infanrix-Hexa™-rokotteilla on samat antigeenit. Siksi on aihetta epäillä, että Infanrix™-pohjaisen yhdistelmärokotteen uudelleen käyttöön ottaminen saattaa vaikuttaa haitallisesti invasiivisen Hib-taudin nykyiseen erinomaiseen hallintaan Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Joistakin toistaiseksi julkaisemattomista tutkimuksista, jotka on suoritettu muissa Euroopan maissa 3-4-5 ja 3-5 kuukauden rokotusohjelmilla, on kuitenkin epäsuoria tietoja, jotka viittaavat siihen, että IPV:n sisällyttäminen Infanrix-Hibiin® parantaa rokotteen immunogeenisuutta. Hib-komponentti, kun taas HepB:n lisäämisellä ei näytä olevan merkittävää vaikutusta Hib-immunogeenisyyteen (Dagan et al., 2008). Toisaalta Infanrix™-pohjaisten Hib-yhdistelmärokotteiden immunogeenisyystiedot ovat olleet Yhdistyneen kuningaskunnan tutkimuksissa jatkuvasti alhaisempia kuin muissa maissa. On todennäköistä, että useat tekijät, mukaan lukien nopeutettu pikkulasten aikataulu (2-3-4 kuukauden iässä) ja Hib-tehosteannoksen puuttuminen toisena elinvuotena, vaikuttivat Hib-taudin hallinnan menettämiseen Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Irlannin tasavallassa Infanrix-Hib-IPV™:n käyttö 2–4–6 kuukauden aikataulussa ilman tehosteannosta on saattanut myös edistää invasiivisen Hib-taudin lisääntymistä (Fitzgerald et al., 2005; Fitzgerald & Cotter , 2007).

Tuoreemmat valmistajan tukemat tutkimukset viittaavat siihen, että Infanrix-Hexa™ voi tarjota riittävän Hib-vasteen 2–3–4 kuukauden aikataulussa, vaikka mitään tutkimuksista ei tehty Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Kahdessa raportoidussa tutkimuksessa Infanrix™-pohjaisen Hib-rokotteen immunogeenisyys oli kuitenkin puolet Pediacelin immunogeenisyys. Muissa EU-maissa, jotka ovat käyttäneet Infanrix™-pohjaisia ​​rokotteita, Hib-insidenssi ei ole lisääntynyt merkittävästi. Saksassa, jossa Infanrix™-pohjaisia ​​rokotteita on käytetty 2–3–4 kuukauden jaksolla ja tehosteannoksia 11–14 kuukauden välein yli vuosikymmenen ajan, invasiivisen Hib-taudin hallinta on säilynyt hyvänä. Rokotteiden tehokkuutta koskevissa tutkimuksissa elokuusta 2000 joulukuuhun 2004 arviolta suoja oli 90,4 % (95 % CI: 70,6-96,8) koko ensisijainen sarja (Kalies et al., 2008). Saksassa lapset saavat kuitenkin harvoin rokotuksen aikataulun mukaisesti. Ensimmäisen annoksen, kolmannen annoksen ja tehosteimmunisaation mediaani-iät olivat 3,3, 6,0 ja 14,4 kuukautta vuosina, jolloin Infanrix-Hexa™:a käytettiin rutiininomaisesti (Kalies et al., 2006). Tällaiset erot rokotusaikatauluissa sekä erot Hib-epidemiologiassa ja käytössä olevissa erilaisissa seurantamenetelmissä tarkoittavat, että Saksan kokemuksia ei ehkä voida soveltaa Isoon-Britanniaan.

MENC-ROKOTTEEN VALINTA Yhdistyneen kuningaskunnan rokotus- ja rokotuskomitea (JCVI) suositteli äskettäin pikkulasten MCC-ohjelman vähentämistä kerta-annokseen vauvaiässä ja ylimääräisen MCC-annoksen lisäämistä nuorten rokotusohjelmaan (JCVI, 2011). Yhdistyneessä kuningaskunnassa on tällä hetkellä käytössä kaksi MCC-konjugaattirokotetta - NeisVac-C™ (joka käyttää jäykkäkouristustoksoidin kantajaproteiinia) ja Menjugate™ (joka käyttää CRM-kantajaproteiinia), jotka soveltuvat käytettäväksi yhden annoksen esikäsittelyohjelmassa (Findlow et). al., 2012). Jäykkäkouristuspohjaiset MCC-rokotteet (MCC-TT) eivät ainoastaan ​​paranna yhdistelmärokotteiden Hib-komponentin immunogeenisyyttä (taulukot 2 ja 3), vaan johtavat myös korkeampiin MenC-primääri- ja tehosterokotteisiin verrattuna MCC-CRM-rokotteisiin Yhdistyneen kuningaskunnan nopeutetussa immunisaatiossa. aikataulu (Southern et al., 2009; Kitchin et al., 2007). Jos Infanrix-Hexa™ annetaan samanaikaisesti MCC-TT:tä sisältävän rokotteen kanssa, se saattaa tarjota paremman Hib-vasta-ainevasteen Yhdistyneen kuningaskunnan 2-3-4 kuukauden aikataulun mukaisesti. NeisVac-C™ on ainoa saatavilla oleva MCC-TT-rokote, ja sen on osoitettu olevan riittävän immunogeeninen, kun sitä annetaan kerta-annoksena 3 kuukauden iässä Pediacel™-rokotteen (DTaP5/Hib/IPV) kanssa (Findlow et al., 2009). . Yhdistetyn MCC-TT/Hib-TT-rokotteen (Menitorix™) yhden annoksen käyttö, jota tällä hetkellä käytetään rutiininomaiseen 12 kuukauden tehosterokotukseen Yhdistyneessä kuningaskunnassa, olisi houkutteleva vaihtoehto. Vaikka Menitorix™ sisältää vähemmän MenC-antigeeniä rokotteessa ja siksi se ei välttämättä indusoi yhtä hyvää primaarivasta-ainevastetta kuin yksi annos NeisVac-C™ tai mahdollisesti jopa Menjugate™, vasta-ainevaste rutiininomaiselle 12 kuukauden tehosteannokselle Menitorix™-hoito on todennäköisesti tyydyttävä ja voi olla parempi kuin tehostevaste Menjugate™-valmisteella käsitellyillä potilailla (Findlow et al., 2012).

Tämän tutkimuksen tavoitteena on siksi arvioida Infanrix-Hexa™:n immunogeenisuutta, kun sitä annettiin 2–3–4 kuukauden aikataulussa PCV13:n kanssa 2–4 ​​kuukauden kohdalla ja siihen sisältyy satunnaistutkimus kolmella eri MCC-rokotteella (Menjugate™, NeisVac-C™ ja Menitorix™) annettuna 3 kuukauden iässä.