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Tazemetostat（EZH2 组蛋白甲基转移酶 [HMT] 抑制剂）作为 Adv 受试者的单一药物的开放标签、多中心、1/2 期研究。实体瘤或 B 细胞淋巴瘤和 Tazemetostat 联合泼尼松龙治疗 DLBCL 患者

2024年3月24日 更新者：Epizyme, Inc.

Tazemetostat（EZH2 组蛋白甲基转移酶 [HMT] 抑制剂）作为单药治疗晚期实体瘤或 B 细胞淋巴瘤患者的开放标签、多中心、1/2 期研究，Tazemetostat 与泼尼松龙联合治疗弥漫性肿瘤患者大 B 细胞淋巴瘤

这是一项多中心、开放标签、1/2 期研究，分两部分进行。 第 1 阶段部分（截至 2016 年 1 月 25 日停止应计）包括剂量递增和扩展部分，以建立 MTD 和/或推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)，当连续口服他泽美司他 BID（每天两次）时. 此外，在第 1 阶段的单独队列中，评估了食物对他泽美司他生物利用度的影响以及他泽美司他的药物相互作用 (DDI) 潜力。 一旦 MTD 和/或 RP2D 建立，第 2 阶段部分就开始了。 第 2 阶段招募患有 DLBCL（第 1-3 和第 6 组）和 FL（第 4 和第 5 组）的受试者，以确定他泽美司他单一疗法（第 1-5 组和他泽美司他联合泼尼松龙（第 6 组）的疗效和安全性，并确定放置通过集中确认的组织学、细胞来源 (COO) 和 EZH2 突变状态。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项多中心、开放标签、1/2 期研究，分两部分进行：第 1 期部分包括剂量递增和扩展，以确定他泽美司他时的最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的 2 期剂量 (RP2D)连续每天口服两次（BID）。 此外，在第一阶段的单独队列中，评估了食物对他泽美司他生物利用度的影响以及他泽美司他的药物相互作用（DDI）潜力。 RP2D 建立后，第二阶段部分就开始了。 第 2 期招募了患有复发/难治性 (R/R) DLBCL 的受试者（队列 1-3 和 6）和患有 R/R FL 的受试者（队列 4 和 5），以确定他泽美司他单一疗法的有效性和安全性（队列 1-5） ）和他泽美司他联合泼尼松龙（队列 6），其位置由集中确认的组织学、起源细胞 (COO) 和 zeste 同源物增强子 2 (EZH2) 突变状态确定。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

400

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 乌克兰
      • Chernivtsi、乌克兰
      • Dnipro、乌克兰
      • Ivano-Frankivs'k、乌克兰
      • Kharkiv、乌克兰
      • Kyiv、乌克兰
      • Mykolayiv、乌克兰
      • Uzhgorod、乌克兰
      • Zaporizhzhya、乌克兰
      • Zhytomyr、乌克兰
  • 加拿大
      • Montreal、加拿大
      • Toronto、加拿大
  • 台湾
      • Taipei City、台湾
  • 德国
      • Gottingen、德国
      • Muenster、德国
  • 意大利
      • Bologna、意大利
      • Napoli、意大利
  • 法国
      • Bordeaux、法国
      • Caen、法国
      • Creteil、法国
      • Lille、法国
      • Lyon、法国
      • Marseille、法国
      • Montpellier、法国
      • Nantes、法国
      • Paris、法国
      • Pierre Benite、法国
      • Rennes、法国
      • Rouen、法国
      • Villejuif Cedex、法国
  • 波兰
      • Krakow、波兰
      • Lublin、波兰
      • Poznan、波兰
      • Warsaw、波兰
  • 澳大利亚
      • Clayton、澳大利亚
      • Geelong、澳大利亚
      • Melbourne、澳大利亚
  • 美国
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、美国、35294
    • California
      • Duarte、California、美国、91010
      • Santa Barbara、California、美国、93105
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、美国、80012
    • District of Columbia
      • Washington、District of Columbia、美国、20057
    • Florida
      • Ocala、Florida、美国、34471
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、美国、48109
    • New York
      • New York、New York、美国、10065
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
      • San Antonio、Texas、美国、78217
    • Virginia
      • Fairfax、Virginia、美国、22031
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98122
  • 英国
      • Glasgow、英国
      • London、英国
      • Manchester、英国
      • Southampton、英国

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

16年 及以上 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准

所有科目：

  1. 第 1 阶段：东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。第 2 阶段：ECOG 表现状态为 0 至 2。
  2. 开始他泽美司他前的预期寿命≥ 3 个月。
  3. 患有乙型或丙型肝炎的受试者符合条件，即受试者具有足够的肝功能（如纳入标准 #6 所定义）并且乙型肝炎表面抗原呈阴性和/或检测不到丙型肝炎病毒 (HCV) RNA。
  4. 足够的肾功能定义为根据 Cockcroft 和 Gault 公式或当地机构标准公式计算的肌酐清除率≥40 mL/min。

  5. 足够的骨髓功能：

    A。中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥750/mm^3 (≥0.75 x 10^9/L) - 至少 14 天没有生长因子支持（非格司亭或培非格司亭）

    b.血小板大于 ≥ 75,000/mm^3 (≥75 x 10^9/L) - 在最后一次血小板输注后至少 7 天后进行评估

    C。血红蛋白大于或等于 9.0 g/dL - 可以接受输血

  6. 足够的肝功能：

    1. 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，吉尔伯特综合征的非结合高胆红素血症除外
    2. 碱性磷酸酶 (ALP)（在没有骨病的情况下）、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤3 x ULN（如果受试者有肝转移，则≤5 x ULN）

  7. 既往抗癌治疗与首次服用他泽美司他之间的时间如下：

    1. 细胞毒性化疗 - 至少 21 天
    2. 非细胞毒性化疗（例如 小分子抑制剂）- 至少 14 天
    3. 亚硝基脲 - 至少 6 周
    4. 单克隆抗体 (ies) - 至少 28 天
    5. 放疗- 从局部放疗开始至少 14 天/从之前的放射性同位素治疗开始至少 6 周/从 50% 的盆腔或全身照射开始至少 12 周
    6. 自体造血细胞输注高剂量治疗 - 至少 60 天
    7. 同种异体移植的高剂量治疗 - 至少 90 天（如果存在移植物抗宿主病 [GVHD]，则必须 < 2 级）并且根据排除标准 #3 没有禁用药物）

    注意：从第 1 周期第 1 天开始，当用于治疗淋巴瘤相关症状时，受试者每天可以接受不超过 10 mg 的泼尼松（或等效皮质类固醇，不包括方案定义的泼尼松龙剂量用于队列 6 中登记的受试者）在第 1 周期结束时逐渐减少。

  8. 知情同意时年满 18 岁的男性或女性（第 2 阶段）。 知情同意时年满 16 岁的男性或女性（第 1 阶段）。

  9. 女性不得在筛选或基线时处于哺乳期或怀孕状态（由阴性 β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG] 测试记录，最低灵敏度为 25 IU/L 或等效单位的 β-hCG）。 如果在研究药物首次给药前超过 72 小时获得阴性筛查妊娠试验，则需要进行单独的基线评估。 所有女性都将被视为具有生育潜力，除非她们已绝经（至少连续闭经 12 个月，处于适当的年龄组，并且没有其他已知或疑似原因）或已通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、全子宫切除术）或双侧卵巢切除术，均在给药前至少 1 个月进行手术）。 有生育能力的女性在进入研究前 30 天内不得进行无保护的性交，并且必须同意使用高效的避孕方法，从随机化前的最后一次月经期开始，治疗周期期间，以及最后一次月经后的 6 个月内研究药物的最终剂量；任何男性伴侣都必须使用避孕套。 高效避孕是指在持续正确使用时每年失败率低于 1% 的避孕方法，包括：

    1. 双屏障避孕方法，如避孕套加隔膜或带杀精子剂的宫颈/穹窿帽。
    2. 放置宫内节育器。
    3. 已建立的激素避孕方法：口服、注射或植入。 使用激素避孕药的女性必须在给药前至少 4 周服用稳定剂量的相同激素避孕药，并且必须在研究期间和停药后 6 个月内继续使用相同的避孕药。

    免除此要求的女性受试者是实行完全禁欲或具有输精管切除术的男性伴侣的受试者。 如果目前戒断，如果受试者在治疗周期期间性活跃，并且在研究药物停药后 6 个月内变得性活跃，则受试者必须同意使用如上所述的高效避孕方法。

  10. 男性受试者必须成功进行输精管切除术（确认无精子症），或者他们和他们的女性伴侣必须符合上述标准（即不具有生育能力或不采取高效避孕措施并在整个研究期间和研究后 3 个月内使用避孕套停药）。 未切除输精管结扎术的男性受试者还必须同意从第一次他泽美司他给药到最后一次他泽美司他给药后 3 个月内不捐献精子。
  11. 自愿同意提供书面知情同意书以及遵守协议所有方面的意愿和能力。
  12. 仅限第 1 期：经组织学和/或细胞学证实的晚期或转移性实体瘤或 B 细胞淋巴瘤，这些肿瘤在经批准的疗法治疗后出现进展，或者没有可用的标准疗法。

  13. 第 2 阶段，仅第 1-6 组：受试者必须满足以下所有标准：

    1. 经组织学证实的 DLBCL（包括原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤），在接受至少 2 线标准治疗后复发或难治性疾病，包括烷化剂/蒽环类药物（除非基于蒽环类药物的化疗是禁忌症）/基于抗 CD20 的治疗（利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松 [R-CHOP] 或等效药物）并且必须被认为无法从自体造血干细胞移植 (ASCT) 的强化治疗中获益，其定义是满足以下至少一项标准：

      • 既往 ASCT 后复发或难治
      • 对标准补救方案（例如，利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和磷酸依托泊苷 [R-ICE] 或利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和顺铂 [R-DHAP]）未达到至少部分缓解
      • 由于年龄或严重合并症不适合强化治疗
      • 由于未能动员可接受数量的造血干细胞，不符合强化治疗的条件
      • 拒绝强化治疗和/或 ASCT 或

b.具有组织学证实的FL，所有等级。 受试者在接受至少 2 种标准的既往全身治疗方案后可能患有复发/难治性疾病，其中至少使用了 1 种基于抗 CD20 的方案。 将包括先前接受过放射治疗的受试者；但是，单独的放疗不会被视为全身治疗方案。

C。已提供足够的存档肿瘤组织，这些组织已在研究特定实验室成功测试了 EZH2 突变状态和起源细胞（仅限 DLBCL），允许分配到开放队列中。

d.患有国际工作组 - 非霍奇金淋巴瘤 (IWG-NHL [Cheson, 2007]) 定义的可测量疾病

排除标准

所有科目：

  1. 之前接触过他泽美司他或其他 EZH2 抑制剂。
  2. 有软脑膜转移或脑转移或有既往治疗过的脑转移病史的受试者。
  3. 有 ≥ 3 级血小板减少症、中性粒细胞减少症或贫血（根据 CTCAE 4.03 标准）和任何既往骨髓恶性肿瘤病史，包括骨髓增生异常综合征（MDS）。
  4. 既往有 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤 (T-LBL) 或 T 细胞淋巴母细胞白血病 (T-ALL) 病史。
  5. 受试者服用已知为强 CYP3A 抑制剂和强或中度 CYP3A 诱导剂（包括圣约翰草）的药物（参见 http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm； http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/)
  6. 受试者不愿意从他们的饮食中去除塞维利亚橙子、葡萄柚汁和葡萄柚。
  7. 任何先前治疗相关的（即 根据 CTCAE 4.03 版，尚未解决 ≤ 1 级的临床显着毒性或在入组时临床不稳定且具有临床显着性的先前治疗相关毒性。
  8. 在研究药物首次给药前 4 周内进行过大手术。 注意：小手术（例如。 允许在入组前 3 周内进行颅外部位的小活检、中心静脉导管放置、分流修复）。
  9. 无法服用口服药物、吸收不良综合征或任何其他可能损害他泽美司他生物利用度的不受控制的胃肠道疾病（例如恶心、腹泻或呕吐）。
  10. 显着心血管损害：首次服用研究药物后 6 个月内有大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级的充血性心力衰竭病史、未控制的动脉高血压、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或中风；或心室性心律失常。
  11. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 将校正后的 QT 间期延长至 > 480 毫秒。
  12. 在开始他泽美司他之前的最后 3 个月内有静脉血栓形成或肺栓塞。
  13. 需要全身治疗的活动性感染。
  14. 已知对他泽美司他、泼尼松龙/泼尼松（仅限联合队列）的任何成分过敏，或无法使用肺孢子虫预防药物治疗（仅限联合队列）。
  15. 免疫功能低下的患者，包括已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者。
  16. 根据研究者的判断，任何其他重大疾病将大大增加与受试者参与本研究相关的风险。
  17. 怀孕或哺乳的女性。
  18. 接受过器官移植的受试者。
  19. 仅限第 2 期：患有 B 细胞淋巴瘤以外的非皮肤恶性肿瘤的受试者。 例外：患有另一种恶性肿瘤且已 5 年无病的受试者，或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗的原位癌病史的受试者符合条件。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：阶段1
处于研究第一阶段部分的患者。
药品：他泽美司他
接受 800 mg tazemetostat（BID）、连续 28 天周期给药的患者。
其他名称：
  • EPZ-6438
  • E7438
药品：他泽美司他
接受 100 mg 至 1600 mg tazemetostat（BID）、连续 28 天周期给药的患者。
其他名称：
  • EPZ-6438
  • E7438
实验性的：第 2 阶段第 1 组：使用突变 EZH2 治疗 R/R FL 的 Tazemetostat
在该研究的第 2 阶段，患有 EZH2 突变的 R/R FL 患者接受他泽美司他作为单药治疗。
药品：他泽美司他
接受 800 mg tazemetostat（BID）、连续 28 天周期给药的患者。
其他名称：
  • EPZ-6438
  • E7438
药品：他泽美司他
接受 100 mg 至 1600 mg tazemetostat（BID）、连续 28 天周期给药的患者。
其他名称：
  • EPZ-6438
  • E7438
实验性的：第 2 阶段第 2 组：Tazemetostat 与野生型 EZH2 一起用于 R/R FL
在该研究的第 2 阶段，携带野生型 EZH2 的 R/R FL 患者接受他泽美司他作为单药治疗。
药品：他泽美司他
接受 800 mg tazemetostat（BID）、连续 28 天周期给药的患者。
其他名称：
  • EPZ-6438
  • E7438
药品：他泽美司他
接受 100 mg 至 1600 mg tazemetostat（BID）、连续 28 天周期给药的患者。
其他名称：
  • EPZ-6438
  • E7438
实验性的：第 2 阶段第 3 组：R/R DLBCL 中的 Tazemetostat
在研究的第 2 期中，R/R DLBCL 患者接受他泽美司他单药治疗或他泽美司他联合泼尼松龙治疗。
药品：他泽美司他
接受 800 mg tazemetostat（BID）、连续 28 天周期给药的患者。
其他名称：
  • EPZ-6438
  • E7438
药品：他泽美司他
接受 100 mg 至 1600 mg tazemetostat（BID）、连续 28 天周期给药的患者。
其他名称：
  • EPZ-6438
  • E7438
药品：泼尼松龙
在第 1-4 周期的第 1-5 天和第 15-19 天每天接受一次 40 mg/m^2 泼尼松龙治疗的患者。
其他名称：
  • 小儿科
  • 万能的
  • 普雷德·温和
  • 普雷德·福特,
  • 奥拉普雷 ODT，
  • 维普瑞德 20,
  • 米利普瑞DP

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
Tazemetostat 作为单药以及与泼尼松龙联合使用的推荐 2 期剂量 (RP2D)（仅限 1 期）
大体时间：第一个 28 天治疗周期
对于患有晚期实体瘤或复发和/或难治性 B 细胞淋巴瘤的受试者，推荐的他泽美司他 2 期剂量 (RP2D) 每天口服两次 (BID)，连续 28 天周期，根据发病率、严重性、毒性等级确定。和治疗紧急剂量限制毒性的相关性
第一个 28 天治疗周期
客观缓解率（ORR；完全缓解 + 部分缓解 [CR + PR]）（第 2 阶段）
大体时间：在基线（研究治疗开始前 28 天内）以及第 2 至 6 个周期中每 8 周进行一次放射学肿瘤评估，然后每 12 周进行一次，直至确认疾病进展 (PD)/死亡，最长约 82 个月
达到客观缓解（CR 或 PR）的患者人数/接受治疗的患者人数 x 100%。 ORR 计算为根据实体瘤 (RECIST) 版本 (v)1.1 中的反应评估标准，确认完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的患者相对于分析人群中患者总数的百分比。 完全缓解（CR）定义为所有目标和非目标病灶消失，并且任何病理淋巴结短轴必须<10毫米（mm）。 部分缓解 (PR) 定义为目标病变直径总和至少减少 30%，以基线直径总和作为参考。
在基线（研究治疗开始前 28 天内）以及第 2 至 6 个周期中每 8 周进行一次放射学肿瘤评估，然后每 12 周进行一次，直至确认疾病进展 (PD)/死亡，最长约 82 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
Tazemetostat 作为单一药物或与泼尼松龙联用的反应持续时间（仅限第 2 阶段）
大体时间：在基线（研究治疗开始前 28 天内）以及第 2 至 6 个周期中每 8 周进行一次放射学肿瘤评估，然后每 12 周进行一次，直至确认 PD/死亡，最长约 82 个月
每个研究者（第 3 组）从最初反应（CR 或 PR，以先到者为准）之日起，到独立审查委员会（第 1 组和第 2 组）首次记录疾病进展之日的时间（以月为单位） ，或因任何原因死亡。 在分析时存活且无进展的患者在已知患者有反应的最后日期进行审查。 注意：DOR 已被审查，这意味着数据收集提前停止进行分析，使得 95% 置信区间的上限不可估计 (NE)。 根据 RECIST v.1.0， CR定义为所有靶病灶和非靶病灶消失，并且任何病理性淋巴结短轴必须<10mm。 PR 定义为目标病灶直径总和至少减少 30%，以基线直径总和作为参考。
在基线（研究治疗开始前 28 天内）以及第 2 至 6 个周期中每 8 周进行一次放射学肿瘤评估，然后每 12 周进行一次，直至确认 PD/死亡，最长约 82 个月
Tazemetostat 作为单一药物或与泼尼松龙联合使用的无进展生存期（仅限第 2 阶段）
大体时间：在基线（研究治疗开始前 28 天内）以及第 2 至 6 个周期中每 8 周进行一次放射学肿瘤评估，然后每 12 周进行一次，直至确认 PD/死亡，最长约 82 个月
从第一次服用他泽美司他日期到疾病进展或任何原因死亡的最早日期的时间（以月为单位）。 根据 RECIST v1.0，CR 定义为所有靶病灶和非靶病灶消失，并且任何病理淋巴结短轴必须 <10 mm。 PR 定义为目标病灶直径总和至少减少 30%，以基线直径总和作为参考。
在基线（研究治疗开始前 28 天内）以及第 2 至 6 个周期中每 8 周进行一次放射学肿瘤评估，然后每 12 周进行一次，直至确认 PD/死亡，最长约 82 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Epizyme, Inc.

调查人员

  • 研究主任：Ipsen Medical Director、Ipsen

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年6月13日

初级完成 (实际的)

2021年8月24日

研究完成 (实际的)

2021年11月2日

研究注册日期

首次提交

2013年6月21日

首先提交符合 QC 标准的

2013年7月9日

首次发布 (估计的)

2013年7月12日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年3月26日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年3月24日

最后验证

2024年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • E7438-G000-101
  • 2012-004083-21 (EudraCT编号)

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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