Открытое многоцентровое исследование фазы 1/2 таземетостата (ингибитор гистонметилтрансферазы EZH2 [HMT]) в качестве единственного агента у субъектов с Adv. Солидные опухоли или В-клеточные лимфомы и таземетостат в комбинации с преднизолоном у субъектов с ДВККЛ

Критерии включения

Все предметы:

1. Фаза 1: статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Фаза 2: статус производительности ECOG от 0 до 2.
2. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев до начала применения таземетостата.
3. Субъекты с гепатитом B или C имеют право на участие при условии, что субъекты имеют адекватную функцию печени, как определено критерием включения № 6, и имеют отрицательный поверхностный антиген гепатита B и / или имеют неопределяемую РНК вируса гепатита C (HCV).
4. Адекватная функция почек определяется как рассчитанный клиренс креатинина ≥40 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта или по формуле местного стандарта учреждения.

5. Адекватная функция костного мозга:

   а. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥750/мм^3 (≥0,75 x 10^9/л) - без поддержки факторами роста (филграстим или пегфилграстим) в течение как минимум 14 дней

   б. Тромбоциты выше ≥ 75 000/мм ^ 3 (≥ 75 x 10 ^ 9 / л) - оценивается по крайней мере через 7 дней после последней переливания тромбоцитов.

   в. Гемоглобин выше или равен 9,0 г/дл — можно переливать

6. Адекватная функция печени:

   1. Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера
   2. Щелочная фосфатаза (ЩФ) (при отсутствии заболевания костей), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 x ВГН (≤5 x ВГН, если у субъекта есть метастазы в печени)

7. Время между предшествующей противоопухолевой терапией и первой дозой таземетостата указано ниже:

   1. Цитотоксическая химиотерапия - не менее 21 дня
   2. Нецитотоксическая химиотерапия (например, Низкомолекулярный ингибитор) - не менее 14 дней
   3. Нитромочевины - не менее 6 недель
   4. Моноклональное антитело(а) – не менее 28 дней
   5. Лучевая терапия - не менее 14 дней после местной лучевой терапии / не менее 6 недель после предшествующей радиоизотопной терапии / не менее 12 недель после 50% облучения таза или всего тела
   6. Терапия высокими дозами с инфузией аутологичных гемопоэтических клеток - не менее 60 дней
   7. Терапия высокими дозами с аллогенным трансплантатом — не менее 90 дней (при наличии реакции «трансплантат против хозяина» [РТПХ] должна быть < степени 2) и отсутствие запрещенных препаратов в соответствии с критерием исключения № 3)

   Примечание. Начиная с 1-го дня цикла 1, субъекты могут получать не более 10 мг преднизолона в день (или эквивалентного кортикостероида, за исключением дозы преднизолона, определенной протоколом для субъектов, включенных в когорту 6) при использовании для лечения симптомов, связанных с лимфомой, с намерением уменьшаться к концу цикла 1.

8. Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет на момент получения информированного согласия (этап 2). Мужчины или женщины в возрасте ≥ 16 лет на момент получения информированного согласия (этап 1).

9. Женщины не должны быть кормящими или беременными на момент скрининга или на исходном уровне (что подтверждается отрицательным результатом теста на бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ] с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентными единицами бета-ХГЧ). Отдельная исходная оценка требуется, если отрицательный скрининг-тест на беременность был получен более чем за 72 часа до приема первой дозы исследуемого препарата. Все женщины будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе (по крайней мере, 12 месяцев подряд аменореи, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины) или не были стерилизованы хирургическим путем (например, двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия). или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы). Женщины детородного возраста не должны иметь незащищенных половых контактов в течение 30 дней до включения в исследование и должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции, начиная с последней менструации до рандомизации, во время циклов лечения и в течение 6 месяцев после последнего. конечная доза исследуемого препарата; любой партнер-мужчина должен использовать презерватив. Высокоэффективная контрацепция — это такая контрацепция, которая приводит к частоте неудач <1% в год при постоянном и правильном использовании и включает:

   1. Двойные барьерные методы контрацепции, такие как презерватив плюс диафрагма или шейный/сводчатый колпачок со спермицидом.
   2. Установка внутриматочной спирали.
   3. Установленные методы гормональной контрацепции: пероральные, инъекционные или имплантаты. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны были принимать стабильную дозу того же гормонального противозачаточного продукта в течение как минимум 4 недель до дозирования и должны продолжать использовать тот же контрацептив во время исследования и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.

   Субъекты женского пола, освобожденные от этого требования, - это субъекты, которые практикуют полное воздержание или имеют партнера-мужчину, которому вазэктомирована. Если в настоящее время воздерживается, субъект должен согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции, как описано выше, если он станет сексуально активным во время циклов лечения и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.

10. Субъекты мужского пола должны иметь успешную вазэктомию (с подтвержденной азооспермией) или они и их партнерша должны соответствовать вышеуказанным критериям (т. е. не иметь детородного потенциала или практиковать высокоэффективную контрацепцию и использовать презерватив в течение всего периода исследования и в течение 3 месяцев после исследования). отмена препарата). Субъекты мужского пола без вазэктомии также должны согласиться воздерживаться от донорства спермы с момента введения первой дозы таземетостата в течение 3 месяцев после последней дозы таземетостата.
11. Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.
12. Только фаза 1: Гистологически и/или цитологически подтвержденная распространенная или метастатическая солидная опухоль или В-клеточная лимфома, которые прогрессировали после лечения одобренными методами лечения или для которых не существует доступных стандартных методов лечения.

13. Фаза 2, только когорты 1-6: Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям:

    1. Имеют гистологически подтвержденный ДВККЛ (включая первичную медиастинальную В-клеточную лимфому) с рецидивом или рефрактерным заболеванием после как минимум 2 линий предшествующей стандартной терапии, включая алкилатор/антрациклин (если химиотерапия на основе антрациклина противопоказана)/анти-CD20-терапию. ритуксимаб в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном [R-CHOP] или эквивалентным) И должны считаться неспособными получить пользу от интенсифицирующей терапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (АТСК), как определено при наличии хотя бы 1 из следующих критериев:

       • Рецидив после предшествующей ASCT или резистентность к ней
       • Не достигнут хотя бы частичный ответ на стандартный режим спасения (например, ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин и этопозид фосфат [R-ICE] или ритуксимаб, дексаметазон, цитарабин и цисплатин [R-DHAP])
       • Не подходит для интенсификации лечения из-за возраста или серьезных сопутствующих заболеваний
       • Не подходит для интенсификации лечения из-за невозможности мобилизации приемлемого количества гемопоэтических стволовых клеток.
       • Отказался от интенсификации лечения и/или ASCT или

б) Иметь гистологически подтвержденную ФЛ всех степеней. У субъектов может быть рецидив/рефрактерное заболевание после применения по крайней мере 2 стандартных предшествующих системных схем лечения, в которых использовалась по крайней мере 1 схема на основе анти-CD20. Будут включены субъекты с предшествующей лучевой терапией; однако лучевая терапия сама по себе не будет считаться системной схемой лечения.

в. Предоставили достаточное количество архивной опухолевой ткани, которая была успешно протестирована на статус мутации EZH2 и клетки происхождения (только DLBCL) в специальных лабораториях исследования, что позволило выделить ее в открытую когорту.

д. Наличие поддающегося измерению заболевания в соответствии с определением Международной рабочей группы по неходжкинской лимфоме (IWG-NHL [Cheson, 2007])

Критерий исключения

Все предметы:

1. Предварительное воздействие таземетостата или другого ингибитора (ингибиторов) EZH2.
2. Субъекты с лептоменингеальными метастазами или метастазами в головной мозг или ранее леченные метастазы в головной мозг.
3. Имеет тромбоцитопению, нейтропению или анемию степени ≥3 (по критериям CTCAE 4.03) и любые предшествующие миелоидные злокачественные новообразования, включая миелодиспластический синдром (МДС).
4. Имеет в анамнезе Т-клеточную лимфобластную лимфому (T-LBL) или Т-клеточный лимфобластный лейкоз (T-ALL).
5. Субъекты, принимающие лекарства, известные как сильные ингибиторы CYP3A и сильные или умеренные индукторы CYP3A (включая зверобой продырявленный) (см. http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm; http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/)
6. Субъекты не хотят исключать из своего рациона севильские апельсины, грейпфрутовый сок и грейпфруты.
7. Любое предшествовавшее лечение (т. химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия) клинически значимая токсичность, которая не разрешилась до ≤ степени 1 по CTCAE версии 4.03, или токсичность, связанная с предшествующим лечением, которая является клинически нестабильной и клинически значимой на момент включения.
8. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: Малая хирургия (напр. малая биопсия экстракраниального участка, установка центрального венозного катетера, ревизия шунта) разрешены в течение 3 недель до включения в исследование.
9. Неспособность принимать пероральные препараты, синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное расстройство (например, тошнота, диарея или рвота), которое может снизить биодоступность таземетостата.
10. Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата; или сердечной желудочковой аритмии.
11. Удлинение скорректированного интервала QT по формуле Фридериции (QTcF) до > 480 мс.
12. Венозный тромбоз или тромбоэмболия легочной артерии в течение последних 3 месяцев до начала применения таземетостата.
13. Активная инфекция, требующая системной терапии.
14. Известная гиперчувствительность к любому компоненту таземетостата, преднизолона/преднизона (только комбинированная когорта) или невозможность лечения профилактическим средством против пневмоцистной пневмонии (только комбинированная когорта).
15. Пациенты с ослабленным иммунитетом, в том числе пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
16. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием субъекта в этом исследовании.
17. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
18. Субъекты, перенесшие трансплантацию органов.
19. Только фаза 2: Субъекты с некожными злокачественными новообразованиями, кроме В-клеточной лимфомы. Исключение: субъекты с другим злокачественным новообразованием, у которых не было признаков заболевания в течение 5 лет, или субъекты с полностью резецированным немеланомным раком кожи в анамнезе или успешно вылеченным раком in situ.