Open-Label, Multicenter, Fas 1/2-studie av Tazemetostat (EZH2 histonmetyltransferas [HMT]-hämmare) som ett enskilt medel hos försökspersoner med Adv. Fasta tumörer eller med B-cellslymfom och Tazemetostat i kombination med prednisolon hos patienter med DLBCL

Inklusionskriterier

Alla ämnen:

1. Fas 1: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1. Fas 2: ECOG-prestandastatus på 0 till 2.
2. Förväntad livslängd ≥ 3 månader innan tazemetostat påbörjas.
3. Patienter med hepatit B eller C är berättigade under förutsättning att patienter har adekvat leverfunktion enligt definitionen av inklusionskriterium #6 och är hepatit B-ytantigennegativa och/eller har odetekterbart hepatit C-virus (HCV) RNA.
4. Adekvat njurfunktion definieras som beräknat kreatininclearance ≥40 ml/min enligt Cockcroft och Gaults formel eller den lokala institutionella standardformeln.

5. Tillräcklig benmärgsfunktion:

   a. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥750/mm^3 (≥0,75 x 10^9/L) - Utan stöd för tillväxtfaktor (filgrastim eller pegfilgrastim) i minst 14 dagar

   b. Blodplättar större ≥ 75 000/mm^3 (≥75 x 10^9/L) - Utvärderade efter minst 7 dagar sedan senaste blodplättstransfusion

   c. Hemoglobin större än eller lika med 9,0 g/dL - Kan få transfusion

6. Tillräcklig leverfunktion:

   1. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x den övre normalgränsen (ULN) förutom okonjugerad hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom
   2. Alkaliskt fosfatas (ALP) (i frånvaro av bensjukdom), alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤3 x ULN (≤5 x ULN om patienten har levermetastaser)

7. Tid mellan tidigare anticancerbehandling och första dosen av tazemetostat enligt nedan:

   1. Cytotoxisk kemoterapi - Minst 21 dagar
   2. Icke-cytotoxisk kemoterapi (t.ex. Liten molekylhämmare) - Minst 14 dagar
   3. Nitrosoureas - Minst 6 veckor
   4. Monoklonala antikroppar - Minst 28 dagar
   5. Strålbehandling - Minst 14 dagar från lokal strålbehandling/Minst 6 veckor från tidigare radioisotopbehandling/Minst 12 veckor från 50 % bäcken- eller total bestrålning
   6. Högdosbehandling med autolog hematopoetisk cellinfusion - Minst 60 dagar
   7. Högdosbehandling med allogen transplantation - Minst 90 dagar (om transplantat mot värdsjukdom [GVHD] är närvarande, måste vara < Grad 2) och inga förbjudna mediciner enligt uteslutningskriterier #3)

   Obs: Från och med cykel 1 dag 1, får försökspersoner inte få mer än 10 mg prednison dagligen (eller motsvarande kortikosteroid, exklusive protokolldefinierad prednisolondosering för försökspersoner inskrivna i kohort 6) när de används för behandling av lymfomrelaterade symtom, med avsikten att avta i slutet av cykel 1.

8. Hanar eller kvinnor i åldern ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke (Fas 2). Hanar eller kvinnor i åldern ≥ 16 år vid tidpunkten för informerat samtycke (Fas 1).

9. Kvinnor får inte vara ammande eller gravida vid screening eller baseline (vilket dokumenterats genom ett negativt beta-humant koriongonadotropin [beta-hCG]-test med en minsta känslighet på 25 IE/L eller motsvarande enheter beta-hCG). En separat baslinjebedömning krävs om ett negativt screeninggraviditetstest erhölls mer än 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet. Alla kvinnor kommer att anses vara i fertil ålder såvida de inte är postmenopausala (minst 12 månader i följd amenorré, i lämplig åldersgrupp och utan annan känd eller misstänkt orsak) eller har steriliserats kirurgiskt (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, allt med operation minst 1 månad före dos). Kvinnor i fertil ålder får inte ha haft oskyddat samlag inom 30 dagar före studiestart och måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod, från den sista menstruationen före randomiseringen, under behandlingscyklerna och under 6 månader efter den sista. slutdos av studieläkemedlet; alla manliga partner måste använda kondom. Mycket effektiv preventivmetod är en som resulterar i en misslyckandefrekvens på <1 % per år när den används konsekvent och korrekt och inkluderar:

   1. Dubbla barriärmetoder för preventivmedel som kondom plus diafragma eller cervikal/valvlock med spermiedödande medel.
   2. Placering av en intrauterin enhet.
   3. Etablerade hormonella preventivmedel: oralt, injicerbart eller implantat. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel måste ha tagit en stabil dos av samma hormonella preventivmedel i minst 4 veckor före dosering och måste fortsätta att använda samma preventivmedel under studien och i 6 månader efter att studieläkemedlet avbrutits.

   Kvinnliga försökspersoner undantagna från detta krav är försökspersoner som utövar total abstinens eller har en manlig partner som är vasektomerad. Om patienten för närvarande är abstinent måste patienten gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod enligt beskrivningen ovan om de blir sexuellt aktiva under behandlingscyklerna och i 6 månader efter att studieläkemedlet avbrutits.

10. Manliga försökspersoner måste ha genomgått en framgångsrik vasektomi (med bekräftad azoospermi) eller så måste de och deras kvinnliga partner uppfylla kriterierna ovan (dvs. inte vara i fertil ålder eller utöva mycket effektiv preventivmedel och använda kondom under hela studieperioden och i 3 månader efter studien utsättande av läkemedel). Icke-vasektomerade manliga försökspersoner måste också gå med på att avstå från att donera spermier från den första dosen av tazemetostat till 3 månader efter den sista dosen av tazemetostat.
11. Frivilligt avtal om att ge skriftligt informerat samtycke och viljan och förmågan att följa alla aspekter av protokollet.
12. Endast fas 1: Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftade avancerade eller metastaserande solida tumörer eller B-cellslymfom som har utvecklats efter behandling med godkända terapier eller för vilka det inte finns några standardterapier tillgängliga.

13. Fas 2, endast kohorter 1-6: Försökspersoner måste uppfylla alla följande kriterier:

    1. Har histologiskt bekräftad DLBCL (inklusive primärt mediastinalt B-cellslymfom), med återfall eller refraktär sjukdom efter minst 2 rader av tidigare standardterapi, inklusive alkylator/antracyklin (såvida inte antracyklinbaserad kemoterapi är kontraindicerad)/anti-CD20-baserad terapi ( rituximab plus cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison [R-CHOP] eller motsvarande) OCH måste anses oförmögen att dra nytta av intensifieringsbehandling med autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (ASCT) enligt definitionen genom att uppfylla minst ett av följande kriterier:

       • Återfall efter, eller refraktär mot, tidigare ASCT
       • Uppnådde inte åtminstone ett partiellt svar på en standardräddningsregim (t.ex. rituximab, ifosfamid, karboplatin och etoposidfosfat [R-ICE] eller rituximab, dexametason, cytarabin och cisplatin [R-DHAP])
       • Ej kvalificerad för intensiveringsbehandling på grund av ålder eller betydande komorbiditet
       • Ej kvalificerad för intensiveringsbehandling på grund av att ett acceptabelt antal hematopoetiska stamceller inte mobiliserats
       • Vägrat intensifieringsbehandling och/eller ASCT eller

b .Har histologiskt bekräftat FL, alla betyg. Patienter kan ha återfall/refraktär sjukdom efter minst 2 standardiserade tidigare systemiska behandlingsregimer där minst 1 anti-CD20-baserad regim användes. Patienter med tidigare strålbehandling kommer att inkluderas; strålbehandling enbart kommer dock inte att betraktas som en systemisk behandlingsregim.

c. Har tillhandahållit tillräckligt med arkivtumörvävnad som framgångsrikt har testats för EZH2-mutationsstatus och ursprungscell (endast DLBCL) vid studiespecifika laboratorier, vilket möjliggör fördelning i en öppen kohort.

d. Har en mätbar sjukdom enligt definitionen av International Working Group-Non-Hodgkins lymfom (IWG-NHL [Cheson, 2007])

Exklusions kriterier

Alla ämnen:

1. Tidigare exponering för tazemetostat eller andra hämmare av EZH2.
2. Försökspersoner med leptomeningeala metastaser eller hjärnmetastaser eller historia av tidigare behandlade hjärnmetastaser.
3. Har trombocytopeni, neutropeni eller anemi av grad ≥3 (enligt CTCAE 4.03 kriterier) och någon tidigare historia av myeloida maligniteter, inklusive myelodysplastiskt syndrom (MDS).
4. Har tidigare haft T-cellslymfoblastlymfom (T-LBL) eller T-cellslymfoblastisk leukemi (T-ALL).
5. Försökspersoner som tar mediciner som är kända starka CYP3A-hämmare och starka eller måttliga CYP3A-inducerare (inklusive johannesört) (se http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm; http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/)
6. Försökspersoner som inte vill ta bort Sevilla-apelsiner, grapefruktjuice och grapefrukt ur kosten.
7. Eventuell tidigare behandlingsrelaterad (dvs. kemoterapi, immunterapi, strålbehandling) kliniskt signifikanta toxiciteter som inte har försvunnit till ≤ Grad 1 enligt CTCAE version 4.03 eller tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter som är kliniskt instabila och kliniskt signifikanta vid tidpunkten för inskrivningen.
8. Större operation inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Mindre operation (t.ex. mindre biopsi av extrakraniell plats, placering av central venkateter, shuntrevision) tillåts inom 3 veckor före inskrivning.
9. Oförmåga att ta oral medicin, eller malabsorptionssyndrom eller något annat okontrollerat gastrointestinalt tillstånd (t.ex. illamående, diarré eller kräkningar) som kan försämra biotillgängligheten av tazemetostat.
10. Signifikant kardiovaskulär försämring: historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, okontrollerad arteriell hypertoni, instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet; eller hjärtventrikulär arytmi.
11. Förlängning av korrigerat QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) till > 480 msek.
12. Venös trombos eller lungemboli under de senaste 3 månaderna innan tazemetostat påbörjas.
13. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
14. Känd överkänslighet mot någon komponent i tazemetostat, prednisolon/prednison (endast kombinationskohort) eller oförmåga att behandlas med en Pneumocystis profylaxmedicin (endast kombinationskohort).
15. Immunförsvagade patienter, inklusive patienter som är kända för att vara infekterade med humant immunbristvirus (HIV).
16. Alla andra allvarliga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, kommer att avsevärt öka risken förknippad med försökspersonens deltagande i denna studie.
17. Kvinnor som är gravida eller ammar.
18. Försökspersoner som har genomgått en organtransplantation.
19. Endast fas 2: Försökspersoner med andra icke-kutana maligniteter än B-cellslymfom. Undantag: Försökspersoner med annan malignitet som har varit sjukdomsfria i 5 år, eller försökspersoner med en historia av en fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer eller framgångsrikt behandlad in situ karcinom är berättigade.