Studio in aperto, multicentrico, di fase 1/2 di Tazemetostat (inibitore dell'istone metil transferasi [HMT] di EZH2) come agente singolo in soggetti con adv. Tumori solidi o con linfomi a cellule B e Tazemetostat in combinazione con prednisolone in soggetti con DLBCL

Criterio di inclusione

Tutti gli argomenti:

1. Fase 1: performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1. Fase 2: performance status ECOG da 0 a 2.
2. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi prima di iniziare tazemetostat.
3. I soggetti con epatite B o C sono idonei a condizione che i soggetti abbiano un'adeguata funzionalità epatica come definito dal criterio di inclusione n. 6 e siano negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B e/o abbiano RNA del virus dell'epatite C (HCV) non rilevabile.
4. Funzionalità renale adeguata definita come clearance della creatinina calcolata ≥40 ml/min secondo la formula di Cockcroft e Gault o la formula standard istituzionale locale.

5. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

   UN. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥750/mm^3 (≥0,75 x 10^9/L) - Senza supporto del fattore di crescita (filgrastim o pegfilgrastim) per almeno 14 giorni

   B. Piastrine maggiori ≥ 75.000/mm^3 (≥75 x 10^9/L) - Valutate dopo almeno 7 giorni dall'ultima trasfusione piastrinica

   C. Emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dL - Può ricevere trasfusioni

6. Funzionalità epatica adeguata:

   1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x il limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata della sindrome di Gilbert
   2. Fosfatasi alcalina (ALP) (in assenza di malattia ossea), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x ULN (≤5 x ULN se il soggetto ha metastasi epatiche)

7. Tempo tra la precedente terapia antitumorale e la prima dose di tazemetostat come di seguito:

   1. Chemioterapia citotossica - Almeno 21 giorni
   2. Chemioterapia non citotossica (es. Inibitore di piccole molecole) - Almeno 14 giorni
   3. Nitrosourea - Almeno 6 settimane
   4. Anticorpo/i monoclonale/i - Almeno 28 giorni
   5. Radioterapia - Almeno 14 giorni dalla radioterapia del sito locale/Almeno 6 settimane dalla precedente terapia con radioisotopi/Almeno 12 settimane dal 50% di irradiazione pelvica o totale del corpo
   6. Terapia ad alte dosi con infusione di cellule emopoietiche autologhe - Almeno 60 giorni
   7. Terapia ad alte dosi con trapianto allogenico - Almeno 90 giorni (se è presente la malattia del trapianto contro l'ospite [GVHD], deve essere <Grado 2) e nessun farmaco proibito secondo i criteri di esclusione n. 3)

   Nota: a partire dal Giorno 1 del Ciclo 1, i soggetti non possono ricevere più di 10 mg di prednisone al giorno (o corticosteroide equivalente, esclusa la somministrazione di prednisolone definita dal protocollo per i soggetti arruolati nella Coorte 6) se utilizzati per il trattamento dei sintomi correlati al linfoma, con l'intento diminuire entro la fine del Ciclo 1.

8. Maschi o femmine di età ≥ 18 anni al momento del consenso informato (Fase 2). Maschi o femmine di età ≥ 16 anni al momento del consenso informato (Fase 1).

9. Le femmine non devono essere in allattamento o in gravidanza allo screening o al basale (come documentato da un test negativo della beta-gonadotropina corionica umana [beta-hCG] con una sensibilità minima di 25 IU/L o unità equivalenti di beta-hCG). È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Tutte le donne saranno considerate in età fertile a meno che non siano in postmenopausa (almeno 12 mesi consecutivi di amenorrea, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ad esempio, legatura delle tube bilaterale, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della dose). Le donne in età fertile non devono aver avuto rapporti sessuali non protetti nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, dall'ultimo periodo mestruale prima della randomizzazione, durante i cicli di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultimo dose finale del farmaco in studio; qualsiasi partner maschio deve usare il preservativo. La contraccezione altamente efficace è quella che si traduce in un tasso di fallimento <1% all'anno se utilizzata in modo coerente e corretto e include:

   1. Metodi contraccettivi a doppia barriera come preservativo più diaframma o cappuccio cervicale/cappa con spermicida.
   2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino.
   3. Metodi contraccettivi ormonali consolidati: orale, iniettabile o implantare. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio.

   I soggetti di sesso femminile esentati da tale obbligo sono i soggetti che praticano l'astinenza totale o hanno un partner maschile vasectomizzato. Se attualmente astinente, il soggetto deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come descritto sopra se diventa sessualmente attivo durante i cicli di trattamento e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.

10. I soggetti di sesso maschile devono aver subito una vasectomia riuscita (con azoospermia confermata) o loro e la loro partner devono soddisfare i criteri di cui sopra (vale a dire, non essere potenzialmente fertili o praticare una contraccezione altamente efficace e utilizzare un preservativo per tutto il periodo dello studio e per 3 mesi dopo lo studio sospensione del farmaco). I soggetti maschi non vasectomizzati devono anche accettare di astenersi dal donare lo sperma dalla prima dose di tazemetostat fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di tazemetostat.
11. Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.
12. Solo fase 1: Tumore solido avanzato o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente o linfomi a cellule B che sono progrediti dopo il trattamento con terapie approvate o per i quali non sono disponibili terapie standard.

13. Fase 2, solo coorti 1-6: i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

    1. Avere DLBCL confermato istologicamente (incluso linfoma primitivo a cellule B del mediastino), con malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 2 linee di precedente terapia standard, inclusi alchilanti/antracicline (a meno che la chemioterapia a base di antracicline non sia controindicata)/terapia a base di anti-CD20 ( rituximab più ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone [R-CHOP] o equivalente) E devono essere considerati incapaci di beneficiare del trattamento di intensificazione con trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT) come definito dal rispetto di almeno 1 dei seguenti criteri:

       • Recidivante in seguito a, o refrattario a, precedente ASCT
       • Non ha ottenuto almeno una risposta parziale a un regime di salvataggio standard (p. es., rituximab, ifosfamide, carboplatino ed etoposide fosfato [R-ICE] o rituximab, desametasone, citarabina e cisplatino [R-DHAP])
       • Non idoneo per il trattamento di intensificazione a causa dell'età o di comorbidità significative
       • Non idoneo per il trattamento di intensificazione a causa della mancata mobilizzazione di un numero accettabile di cellule staminali emopoietiche
       • Trattamento di intensificazione rifiutato e/o ASCT o

b. Avere FL istologicamente confermato, tutti i gradi. I soggetti possono avere una malattia recidivante/refrattaria dopo almeno 2 precedenti regimi di trattamento sistemico standard in cui è stato utilizzato almeno 1 regime a base di anti-CD20. Saranno inclusi soggetti con precedente radioterapia; tuttavia, la radioterapia da sola non sarà considerata un regime di trattamento sistemico.

C. Avere fornito tessuto tumorale d'archivio sufficiente che è stato testato con successo per lo stato della mutazione EZH2 e la cellula di origine (solo DLBCL) presso laboratori specifici dello studio consentendo l'allocazione in una coorte aperta.

D. Avere una malattia misurabile come definita dall'International Working Group-Linfoma non Hodgkin (IWG-NHL [Cheson, 2007])

Criteri di esclusione

Tutti gli argomenti:

1. Precedente esposizione a tazemetostat o altri inibitori di EZH2.
2. Soggetti con metastasi leptomeningee o metastasi cerebrali o storia di metastasi cerebrali precedentemente trattate.
3. Presenta trombocitopenia, neutropenia o anemia di grado ≥3 (secondo i criteri CTCAE 4.03) e qualsiasi precedente storia di neoplasie mieloidi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS).
4. Ha una precedente storia di linfoma linfoblastico a cellule T (T-LBL) o leucemia linfoblastica a cellule T (T-ALL).
5. Soggetti che assumono farmaci che sono noti forti inibitori del CYP3A e forti o moderati induttori del CYP3A (inclusa l'erba di San Giovanni) (vedere http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm; http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/)
6. Soggetti non disposti a rimuovere dalla loro dieta le arance di Siviglia, il succo di pompelmo e il pompelmo.
7. Qualsiasi precedente trattamento correlato (ad es. chemioterapia, immunoterapia, radioterapia) tossicità clinicamente significative che non si sono risolte a ≤ Grado 1 per CTCAE versione 4.03 o tossicità correlate al trattamento precedente che sono clinicamente instabili e clinicamente significative al momento dell'arruolamento.
8. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: piccoli interventi chirurgici (es. biopsia minore del sito extracranico, posizionamento del catetere venoso centrale, revisione dello shunt) è consentito entro 3 settimane prima dell'arruolamento.
9. Incapacità di assumere farmaci per via orale, o sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad es. nausea, diarrea o vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità di tazemetostat.
10. Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), ipertensione arteriosa incontrollata, angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio; o aritmia cardiaca ventricolare.
11. Prolungamento dell'intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) a > 480 msec.
12. Trombosi venosa o embolia polmonare negli ultimi 3 mesi prima di iniziare tazemetostat.
13. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
14. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di tazemetostat, prednisolone/prednisone (solo coorte di combinazione) o incapacità di essere trattato con un farmaco per la profilassi di Pneumocystis (solo coorte di combinazione).
15. Pazienti immunocompromessi, compresi i pazienti noti per essere infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
16. Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del soggetto a questo studio.
17. Donne in gravidanza o allattamento.
18. Soggetti che hanno subito un trapianto di organi.
19. Solo fase 2: soggetti con tumori maligni non cutanei diversi dai linfomi a cellule B. Eccezione: sono ammissibili i soggetti con un altro tumore maligno che sono stati liberi da malattia per 5 anni o soggetti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.