Otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy 1/2 tazemetostatu (inhibitor metylotransferazy histonowej EZH2 [HMT]) jako pojedynczego czynnika u pacjentów z Adv. Guzy lite lub z chłoniakami z komórek B i tazemetostatem w skojarzeniu z prednizolonem u pacjentów z DLBCL

Kryteria przyjęcia

Wszystkie tematy:

1. Faza 1: Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Faza 2: Stan sprawności ECOG od 0 do 2.
2. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania tazemetostatu.
3. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C kwalifikują się pod warunkiem, że pacjenci mają odpowiednią czynność wątroby, zgodnie z Kryterium włączenia nr 6 i mają ujemny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i/lub mają niewykrywalne RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).
4. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako obliczony klirens kreatyniny ≥40 ml/min według wzoru Cockcrofta i Gaulta lub standardowego wzoru obowiązującego w lokalnej placówce.

5. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

   A. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥750/mm^3 (≥0,75 x 10^9/l) - Bez wspomagania czynnikiem wzrostu (filgrastym lub pegfilgrastym) przez co najmniej 14 dni

   B. Płytki krwi większe ≥ 75 000/mm^3 (≥75 x 10^9/l) — oceniane po co najmniej 7 dniach od ostatniej transfuzji płytek krwi

   C. Hemoglobina większa lub równa 9,0 g/dl - Może otrzymać transfuzję

6. Odpowiednia czynność wątroby:

   1. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) z wyjątkiem niezwiązanej hiperbilirubinemii w zespole Gilberta
   2. Fosfataza alkaliczna (ALP) (przy braku choroby kości), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3 x GGN (≤5 x GGN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby)

7. Czas między wcześniejszą terapią przeciwnowotworową a pierwszą dawką tazemetostatu jak poniżej:

   1. Chemioterapia cytotoksyczna - Co najmniej 21 dni
   2. Chemioterapia niecytotoksyczna (np. inhibitor drobnocząsteczkowy) - Co najmniej 14 dni
   3. Nitrosomoczniki - Co najmniej 6 tygodni
   4. Przeciwciało monoklonalne (-a) - Co najmniej 28 dni
   5. Radioterapia - Co najmniej 14 dni od radioterapii miejscowej / Co najmniej 6 tygodni od wcześniejszej terapii radioizotopowej / Co najmniej 12 tygodni od napromieniania 50% miednicy lub całego ciała
   6. Terapia dużymi dawkami z wlewem autologicznych komórek krwiotwórczych - Co najmniej 60 dni
   7. Terapia dużymi dawkami z przeszczepem allogenicznym - Co najmniej 90 dni (jeśli występuje choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi [GVHD], musi być < stopnia 2) i brak leków zabronionych zgodnie z Kryteriami wykluczenia nr 3)

   Uwaga: Począwszy od 1. dnia 1. cyklu, pacjenci mogą otrzymywać nie więcej niż 10 mg prednizonu na dobę (lub równoważny kortykosteroid, z wyłączeniem dawkowania prednizolonu zdefiniowanego w protokole dla pacjentów włączonych do Kohorty 6), gdy jest on stosowany w leczeniu objawów związanych z chłoniakiem, z zamiarem zmniejszać się pod koniec cyklu 1.

8. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody (faza 2). Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 16 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody (faza 1).

9. Samice nie mogą być w okresie laktacji ani w ciąży w momencie badania przesiewowego lub na początku badania (co jest udokumentowane ujemnym wynikiem testu beta-hCG z ludzką gonadotropiną kosmówkową o minimalnej czułości 25 IU/L lub równoważnych jednostek beta-hCG). Oddzielna ocena wyjściowa jest wymagana, jeśli negatywny przesiewowy test ciążowy uzyskano ponad 72 godziny przed pierwszą dawką badanego leku. Wszystkie kobiety będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie (co najmniej 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki, w odpowiedniej grupie wiekowej i bez innej znanej lub podejrzewanej przyczyny) lub zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, całkowita histerektomia) lub obustronne wycięcie jajników, wszystkie z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed podaniem). Kobiety w wieku rozrodczym nie mogły odbyć stosunku płciowego bez zabezpieczenia w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania i muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od ostatniej miesiączki przed randomizacją, w trakcie cykli leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej ostateczna dawka badanego leku; każdy partner musi używać prezerwatywy. Wysoce skuteczna antykoncepcja to taka, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń <1% rocznie i obejmuje:

   1. Metody antykoncepcji z podwójną barierą, takie jak prezerwatywa z diafragmą lub kapturek dopochwowy ze środkiem plemnikobójczym.
   2. Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego.
   3. Ustalone hormonalne metody antykoncepcji: doustne, w zastrzykach lub implanty. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą przyjmować stałą dawkę tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem dawki i muszą nadal stosować ten sam środek antykoncepcyjny podczas badania i przez 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku.

   Kobiety zwolnione z tego wymogu to osoby, które praktykują całkowitą abstynencję lub mają partnera po wazektomii. Jeśli pacjentka obecnie zachowuje abstynencję, musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, jak opisano powyżej, jeśli stanie się aktywna seksualnie podczas Cykli Leczenia i przez 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku.

10. Mężczyźni muszą przejść udaną wazektomię (z potwierdzoną azoospermią) lub oni i ich partnerka muszą spełniać powyższe kryteria (tj. nie mogą zajść w ciążę lub nie stosują wysoce skutecznej antykoncepcji i nie używają prezerwatywy przez cały okres badania i przez 3 miesiące po zakończeniu badania) odstawienie leku). Mężczyźni, u których nie wykonano wazektomii, muszą również wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia od pierwszej dawki tazemetostatu do 3 miesięcy po ostatniej dawce tazemetostatu.
11. Dobrowolna zgoda na pisemną świadomą zgodę oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.
12. Tylko faza 1: potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie zaawansowany lub przerzutowy chłoniak lity lub chłoniak z limfocytów B, który uległ progresji po leczeniu zatwierdzonymi terapiami lub dla których nie ma dostępnych standardowych terapii.

13. Faza 2, tylko kohorty 1-6: Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

    1. Mają histologicznie potwierdzonego DLBCL (w tym pierwotnego chłoniaka z komórek B śródpiersia), z chorobą nawrotową lub oporną na leczenie po co najmniej 2 liniach wcześniejszej standardowej terapii, w tym alkilator/antracyklina (chyba że chemioterapia oparta na antracyklinach nie jest przeciwwskazana)/leczenie oparte na anty-CD20 ( rytuksymab z cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] lub odpowiednikiem) ORAZ należy uznać, że nie mogą odnosić korzyści z leczenia intensyfikacyjnego autologicznym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych (ASCT), zgodnie z definicją poprzez spełnienie co najmniej 1 z następujących kryteriów:

       • Nawrót po lub oporność na poprzedni ASCT
       • Nie osiągnięto przynajmniej częściowej odpowiedzi na standardowy schemat ratunkowy (np. rytuksymab, ifosfamid, karboplatyna i fosforan etopozydu [R-ICE] lub rytuksymab, deksametazon, cytarabina i cisplatyna [R-DHAP])
       • Niekwalifikujący się do leczenia intensyfikacyjnego ze względu na wiek lub istotne choroby współistniejące
       • Niekwalifikujący się do leczenia intensyfikacyjnego z powodu braku mobilizacji akceptowalnej liczby hematopoetycznych komórek macierzystych
       • Odmowa leczenia intensyfikującego i/lub ASCT lub

b. Mieć potwierdzone histologicznie FL, wszystkie stopnie. Pacjenci mogą mieć nawrót/oporną na leczenie chorobę po co najmniej 2 wcześniejszych standardowych schematach leczenia układowego, w których stosowano co najmniej 1 schemat oparty na anty-CD20. Pacjenci po wcześniejszej radioterapii zostaną uwzględnieni; jednak sama radioterapia nie będzie uważana za systemowy schemat leczenia.

C. Dostarczono wystarczającą ilość archiwalnej tkanki nowotworowej, która została pomyślnie przetestowana pod kątem statusu mutacji EZH2 i komórki pochodzenia (tylko DLBCL) w laboratoriach specyficznych dla badania, umożliwiając przydział do otwartej kohorty.

D. Mają mierzalną chorobę zgodnie z definicją International Working Group-Non-Hodgkin's Lymphoma (IWG-NHL [Cheson, 2007])

Kryteria wyłączenia

Wszystkie tematy:

1. Wcześniejsza ekspozycja na tazemetostat lub inny inhibitor(y) EZH2.
2. Pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzutami do mózgu lub wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu w wywiadzie.
3. Ma małopłytkowość, neutropenię lub niedokrwistość stopnia ≥3 (zgodnie z kryteriami CTCAE 4.03) i jakąkolwiek wcześniejszą historię nowotworów złośliwych szpiku, w tym zespołu mielodysplastycznego (MDS).
4. Ma wcześniejszą historię chłoniaka limfoblastycznego T-komórkowego (T-LBL) lub białaczki limfoblastycznej T-komórkowej (T-ALL).
5. Osoby przyjmujące leki, które są silnymi inhibitorami CYP3A oraz silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (w tym ziele dziurawca) (patrz http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm; http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/)
6. Badani niechętni do wyeliminowania z diety pomarańczy sewilskich, soku grejpfrutowego i grejpfruta.
7. Wszelkie wcześniejsze związane z leczeniem (tj. chemioterapia, immunoterapia, radioterapia) klinicznie istotne toksyczności, które nie zmniejszyły się do stopnia ≤ 1 według CTCAE wersja 4.03 lub toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem, które są klinicznie niestabilne i klinicznie istotne w momencie włączenia do badania.
8. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Drobny zabieg chirurgiczny (np. niewielka biopsja miejsca pozaczaszkowego, wprowadzenie cewnika do żyły centralnej, rewizja przetoki) jest dozwolona w ciągu 3 tygodni przed włączeniem.
9. Niezdolność do przyjmowania leków doustnych, zespół złego wchłaniania lub inne niekontrolowane stany żołądkowo-jelitowe (np. nudności, biegunka lub wymioty), które mogą zaburzać biodostępność tazemetostatu.
10. Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku; lub komorowe zaburzenia rytmu serca.
11. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) do > 480 ms.
12. Zakrzepica żylna lub zatorowość płucna w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania tazemetostatu.
13. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
14. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik tazemetostatu, prednizolonu/prednizonu (tylko kohorta skojarzona) lub niemożność leczenia lekiem profilaktycznym przeciwko Pneumocystis (tylko kohorta skojarzona).
15. Pacjenci z obniżoną odpornością, w tym pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
16. Każda inna poważna choroba, która w ocenie badacza znacznie zwiększy ryzyko związane z udziałem uczestnika w tym badaniu.
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
18. Osoby, które przeszły przeszczep narządu.
19. Tylko faza 2: pacjenci z nowotworami złośliwymi poza skórą innymi niż chłoniaki z komórek B. Wyjątek: Pacjenci z innym nowotworem złośliwym, którzy byli wolni od choroby przez 5 lat lub pacjenci z całkowicie wyciętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ kwalifikują się.