Open-Label, multisenter, fase 1/2-studie av Tazemetostat (EZH2 histonmetyltransferase [HMT]-hemmer) som enkeltmiddel hos pasienter med adv. Solide svulster eller med B-celle lymfomer og Tazemetostat i kombinasjon med prednisolon hos personer med DLBCL

Inklusjonskriterier

Alle emner:

1. Fase 1: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1. Fase 2: ECOG-ytelsesstatus på 0 til 2.
2. Forventet levealder ≥ 3 måneder før oppstart av tazemetostat.
3. Personer med hepatitt B eller C er kvalifisert under forutsetning av at forsøkspersonene har adekvat leverfunksjon som definert av inklusjonskriterium #6 og er hepatitt B overflateantigen-negative og/eller har upåviselig hepatitt C-virus (HCV) RNA.
4. Adekvat nyrefunksjon definert som beregnet kreatininclearance ≥40 ml/min i henhold til Cockcroft og Gault-formelen eller den lokale institusjonelle standardformelen.

5. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

   en. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥750/mm^3 (≥0,75 x 10^9/L) - Uten vekstfaktorstøtte (filgrastim eller pegfilgrastim) i minst 14 dager

   b. Blodplater større ≥ 75 000/mm^3 (≥75 x 10^9/L) - Evaluert etter minst 7 dager siden siste blodplatetransfusjon

   c. Hemoglobin større enn eller lik 9,0 g/dL - Kan motta transfusjon

6. Tilstrekkelig leverfunksjon:

   1. Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) bortsett fra ukonjugert hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom
   2. Alkalisk fosfatase (ALP) (i fravær av bensykdom), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN (≤5 x ULN hvis personen har levermetastaser)

7. Tid mellom tidligere kreftbehandling og første dose tazemetostat som nedenfor:

   1. Cytotoksisk kjemoterapi - Minst 21 dager
   2. Ikke-cytotoksisk kjemoterapi (f. Lite molekylhemmer) - Minst 14 dager
   3. Nitrosourea - Minst 6 uker
   4. Monoklonalt antistoff (er) - Minst 28 dager
   5. Strålebehandling - Minst 14 dager fra strålebehandling på stedet/Minst 6 uker fra tidligere radioisotopbehandling/Minst 12 uker fra 50 % bekkenbestråling eller bestråling av hele kroppen
   6. Høydosebehandling med autolog hematopoietisk celleinfusjon - Minst 60 dager
   7. Høydosebehandling med allogen transplantasjon - Minst 90 dager (hvis graft versus host sykdom [GVHD] er tilstede, må være < grad 2) og ingen forbudte medisiner i henhold til eksklusjonskriterier #3)

   Merk: Fra og med syklus 1 dag 1, kan forsøkspersoner ikke motta mer enn 10 mg prednison daglig (eller tilsvarende kortikosteroid, unntatt protokolldefinert prednisolondosering for forsøkspersoner som er registrert i kohort 6) når det brukes til behandling av lymfomrelaterte symptomer, med den hensikt. for å avta ved slutten av syklus 1.

8. Menn eller kvinner i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke (fase 2). Menn eller kvinner i alderen ≥ 16 år på tidspunktet for informert samtykke (fase 1).

9. Kvinner må ikke være ammende eller gravide ved screening eller baseline (som dokumentert ved en negativ beta-humant koriongonadotropin [beta-hCG]-test med en minimumssensitivitet på 25 IE/l eller tilsvarende enheter beta-hCG). En egen baseline-vurdering er nødvendig hvis en negativ screening-graviditetstest ble oppnådd mer enn 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet. Alle kvinner vil bli ansett for å være i fertil alder med mindre de er postmenopausale (minst 12 måneder påfølgende amenorrheic, i passende aldersgruppe, og uten annen kjent eller mistenkt årsak) eller har blitt sterilisert kirurgisk (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, alt med operasjon minst 1 måned før dose). Kvinner i fertil alder må ikke ha hatt ubeskyttet samleie innen 30 dager før studiestart og må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, fra siste menstruasjon før randomisering, under behandlingssykluser og i 6 måneder etter siste. siste dose av studiemedikamentet; enhver mannlig partner må bruke kondom. Svært effektiv prevensjon er en prevensjon som resulterer i en feilrate på <1 % per år når den brukes konsekvent og riktig og inkluderer:

   1. Doble barriereprevensjonsmetoder som kondom pluss diafragma eller cervical/hvelvhette med spermicid.
   2. Plassering av en intrauterin enhet.
   3. Etablerte hormonelle prevensjonsmetoder: oral, injiserbar eller implantat. Kvinner som bruker hormonelle prevensjonsmidler må ha vært på en stabil dose av det samme hormonelle prevensjonsproduktet i minst 4 uker før dosering og må fortsette å bruke samme prevensjonsmiddel under studien og i 6 måneder etter seponering av studiemedikamentet.

   Kvinnelige forsøkspersoner unntatt fra dette kravet er forsøkspersoner som praktiserer total avholdenhet eller har en mannlig partner som er vasektomisert. Hvis forsøkspersonen for øyeblikket er abstinent, må forsøkspersonen godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode som beskrevet ovenfor hvis de blir seksuelt aktive under behandlingssyklusene og i 6 måneder etter seponering av studiemedikamentet.

10. Mannlige forsøkspersoner må ha gjennomgått en vellykket vasektomi (med bekreftet azoospermi), eller de og deres kvinnelige partner må oppfylle kriteriene ovenfor (dvs. ikke være i fertil alder eller praktisere svært effektiv prevensjon og bruke kondom gjennom hele studieperioden og i 3 måneder etter studien seponering av medikamentet). Ikke-vasektomiserte mannlige forsøkspersoner må også godta å avstå fra å donere sæd fra første dose tazemetostat til 3 måneder etter siste dose tazemetostat.
11. Frivillig avtale om å gi skriftlig informert samtykke og vilje og evne til å overholde alle aspekter av protokollen.
12. Kun fase 1: Histologisk og/eller cytologisk bekreftet avansert eller metastatisk solid tumor eller B-celle lymfomer som har progrediert etter behandling med godkjente terapier eller som det ikke er standard terapi tilgjengelig for.

13. Fase 2, kun kohorter 1-6: Emner må tilfredsstille alle følgende kriterier:

    1. Ha histologisk bekreftet DLBCL (inkludert primær mediastinalt B-celle lymfom), med residiverende eller refraktær sykdom etter minst 2 linjer med tidligere standardbehandling, inkludert alkylator/antracyklin (med mindre antracyklinbasert kjemoterapi er kontraindisert)/anti-CD20-basert terapi ( rituximab pluss cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison [R-CHOP] eller tilsvarende) OG må anses ute av stand til å dra nytte av intensiveringsbehandling med autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ASCT) som definert ved å oppfylle minst ett av følgende kriterier:

       • Tilbakefall etter, eller refraktær overfor, tidligere ASCT
       • Oppnådde ikke minst en delvis respons på et standard bergingsregime (f.eks. rituximab, ifosfamid, karboplatin og etoposidfosfat [R-ICE] eller rituximab, deksametason, cytarabin og cisplatin [R-DHAP])
       • Ikke kvalifisert for intensiveringsbehandling på grunn av alder eller betydelig komorbiditet
       • Ikke kvalifisert for intensiveringsbehandling på grunn av manglende mobilisering av et akseptabelt antall hematopoietiske stamceller
       • Nektet intensiveringsbehandling og/eller ASCT el

b .Har histologisk bekreftet FL, alle karakterer. Pasienter kan ha residiverende/refraktær sykdom etter minst 2 standard tidligere systemiske behandlingsregimer der minst 1 anti-CD20-basert regime ble brukt. Personer med tidligere strålebehandling vil bli inkludert; strålebehandling alene vil imidlertid ikke betraktes som et systemisk behandlingsregime.

c. Har gitt tilstrekkelig arkivsvulstvev som er vellykket testet for EZH2-mutasjonsstatus og opprinnelsescelle (kun DLBCL) ved studiespesifikke laboratorier som tillater allokering til en åpen kohort.

d. Har målbar sykdom som definert av International Working Group-Non-Hodgkins lymfom (IWG-NHL [Cheson, 2007])

Eksklusjonskriterier

Alle emner:

1. Tidligere eksponering for tazemetostat eller annen(e) hemmer(e) av EZH2.
2. Personer med leptomeningeale metastaser eller hjernemetastaser eller historie med tidligere behandlede hjernemetastaser.
3. Har trombocytopeni, nøytropeni eller anemi av grad ≥3 (i henhold til CTCAE 4.03-kriterier) og en tidligere historie med myeloide maligniteter, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS).
4. Har en tidligere historie med T-celle lymfoblastisk lymfom (T-LBL) eller T-celle lymfatisk leukemi (T-ALL).
5. Personer som tar medisiner som er kjente sterke CYP3A-hemmere og sterke eller moderate CYP3A-induktorer (inkludert johannesurt) (se http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm; http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/)
6. Personer som ikke er villige til å fjerne Sevilla-appelsiner, grapefruktjuice og grapefrukt fra kostholdet.
7. Eventuell tidligere behandlingsrelatert (dvs. kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling) klinisk signifikante toksisiteter som ikke har forsvunnet til ≤ grad 1 per CTCAE versjon 4.03 eller tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter som er klinisk ustabile og klinisk signifikante på tidspunktet for registrering.
8. Større operasjon innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet. Merk: Mindre operasjoner (f.eks. mindre biopsi av ekstrakranielt sted, plassering av sentralt venekateter, revisjon av shunt) er tillatt innen 3 uker før påmelding.
9. Manglende evne til å ta orale medisiner, eller malabsorpsjonssyndrom eller annen ukontrollert gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diaré eller oppkast) som kan svekke biotilgjengeligheten til tazemetostat.
10. Betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ukontrollert arteriell hypertensjon, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet; eller hjerteventrikulær arytmi.
11. Forlengelse av korrigert QT-intervall ved bruk av Fridericias formel (QTcF) til > 480 msek.
12. Venøs trombose eller lungeemboli i løpet av de siste 3 månedene før oppstart av tazemetostat.
13. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
14. Kjent overfølsomhet overfor enhver komponent av tazemetostat, prednisolon/prednison (kun kombinasjonskohort), eller manglende evne til å bli behandlet med en Pneumocystis profylaksemedisin (kun kombinasjonskohort).
15. Immunkompromitterte pasienter, inkludert pasienter som er kjent for å være infisert med humant immunsviktvirus (HIV).
16. Enhver annen alvorlig sykdom som, etter etterforskerens vurdering, vil øke risikoen forbundet med forsøkspersonens deltakelse i denne studien betydelig.
17. Kvinner som er gravide eller ammer.
18. Personer som har gjennomgått en organtransplantasjon.
19. Kun fase 2: Personer med andre ikke-kutane maligniteter enn B-celle lymfomer. Unntak: Personer med en annen malignitet som har vært sykdomsfri i 5 år, eller personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert.