优化连续腘坐骨神经阻滞的局麻药浓度

因此，研究人员提出了一项基于志愿者的临床试验，以验证以不同浓度和速率（8 毫升/小时时 0.1% 与 2 毫升/小时时 0.4%）提供罗哌卡因但等效总基础剂量（8 毫克）的假设/ 小时）-在输注连续腘坐骨神经阻滞时产生类似的效果。 主要终点将是对施加在脚底面的皮肤电流的耐受性。 这是一个客观的终点，已在多个先前的出版物中得到验证，并与术中和术后疼痛相关。

这项调查将是一项随机、观察员屏蔽、受控、分体、人体临床试验。

注册。 受试者将是 18 岁及以上的男女志愿者。 将使用报纸广告、传单和现有的志愿者数据库（IRB 批准）征集志愿者。 如果志愿者符合纳入/排除标准并希望参与研究，将获得书面知情同意书。 纳入的选择不会基于种族或社会经济地位。 感兴趣的研究人群包括所有种族和社会经济地位的男性和女性。 在书面知情同意后但在任何研究干预之前，将对所有育龄妇女进行尿液妊娠试验。 该尿检将由 CTRI 护理人员使用 FDA 批准的标准尿妊娠试验设备进行。

试验的纳入标准为：(1) 年龄≥ 18 岁； (2) 愿意放置双侧股神经导管，随后进行罗哌卡因输注和运动/感觉测试 6 小时，需要在 UCSD GCRC/CTRI 过夜，以便在第二天早上消除局部麻醉剂输注效果。 试验的排除标准为：(1) 目前每天使用止痛药； (2) 过去 4 周内使用阿片类药物； (3) 股神经和/或股四头肌的任何神经肌肉缺陷； (4)病态肥胖[体重>35kg/m2]； (5) 怀孕（在任何研究干预之前通过尿液妊娠试验确定）； (6) 监禁。 我们预计最多招募30名健康志愿者；目标目标为 24 进行分析。 纳入的选择不会基于性别、种族或社会经济地位。 感兴趣的研究人群包括所有种族和社会经济地位的男性和女性。 没有来自弱势群体的参与者，例如孕妇、儿童或囚犯

神经导管插入。 在获得书面知情同意后，受试者将被 UCSD CTRI 录取并记录人口统计/形态数据（例如年龄、体重、身高）。 静脉导管将放置在上肢，然后是外部监测器（脉搏血氧仪、血压和心电图），并通过鼻插管吸氧。 必要时，将通过静脉注射芬太尼 (50 mcg) 和/或咪达唑仑 (1 mg)，或口服安定 (10 mg) 和/或地拉地定 (4 mg) 提供镇静。 然后，受试者将使用当前 P.I.7,8 之前发布的标准 UC San Diego 技术放置双侧腘坐骨神经周围导管

治疗组分配。 受试者将右侧导管随机分配到两个治疗组之一：罗哌卡因浓度为 0.1% 或 0.4%。 受试者将作为自己的对照，对侧接受替代浓度。 药物研究服务处将准备随机化列表以及用于输注罗哌卡因的两个罗哌卡因储液器和两个电子输液泵（SIGMA Spectrum Infusion System，Baxter Healthcare International，Deerfield，IL）。 所有泵都将获得 FDA 批准，用于输注局部麻醉剂。 每次输注的基础速率将由每个泵储液器中的罗哌卡因浓度决定：0.1% (8 mL/h) 或 0.4% (2 mL/h)。 虽然每个浓度的基础速率和推注体积会有所不同，但两种治疗的局麻药总剂量相同（8 毫克/小时）。 局部麻醉剂储液器将装在由研究药物服务处准备的不透明袋子中，泵上显示的输注速率被覆盖，确保受试者和观察者（进行测量的临床研究护士）都被遮盖。 6 小时（48 毫克）后，将停止输注并移除导管。

治疗组 基础率 (mL/h) 基础剂量 (mg/h) 总剂量 (mg in 6 h) 罗哌卡因 0.1% 8 8 48 罗哌卡因 0.4% 2 8 48

从泵到受试者的管道将被轻轻缠绕至少 5 圈，并用不透明胶带覆盖，掩盖神经周围导管正在接受哪种治疗（罗哌卡因是透明的，因此从胶带到神经周围导管的透明管道流动将视觉上无法区分）。 受试者将留在 CTRI 内直到第二天早上，至少直到第 22 小时进行最终测量；或者，直到他们的神经周围灌注感觉和运动效应得到解决。 如果受试者要求提前退出研究，他们将留在 CTRI 中，直到他们的神经周围灌注感觉和运动效应得到解决。

结果测量。 所选措施已建立可靠性和有效性以及最小的评估者间不一致。 测量将在第 0 小时（基线）、第 14 小时之前的那个小时以及第二天早上的第 22 小时进行。 在所有情况下，测量都将在仰卧位进行，首先测量优势侧，然后测量非优势侧。

经皮电刺激的耐受性：感觉感知-镇痛深度-将使用经皮电刺激的耐受性进行评估，并使用在多项临床试验中验证和使用的相同定量程序。 心电图垫置于足底面的外侧，被坐骨神经分布所覆盖；并且，使用神经刺激器获得对皮肤电流的耐受性。 电流从 0 mA 增加，直到受试者检测到电流（最大 80 mA），此时记录电流并关闭神经刺激器。

肌肉力量：我们将使用等长力机电测力计评估肌肉力量，以测量在最大自主等长跖屈（由坐骨神经支配的肌肉）期间产生的力。 测力计将靠在床脚板（不动）上，受试者将被要求花 2 秒时间来最大程度地收缩目标肌肉，保持这种力量 5 秒，然后放松。 神经周围罗哌卡因给药前的测量值将被指定为基线测量值，所有后续测量值将表示为输注前基线的百分比。

食物和饮料：食物和伴随的饮料/水将由医院提供，并在插入导管后由护理人员立即提供。 膳食将免费提供给研究对象。 插入导管后对口服摄入没有限制。

统计分析。 样本量计算的主要目的是确定神经周围罗哌卡因浓度与连续腘坐骨神经阻滞效应之间的关系。 为此，我们将进行等效性试验，主要终点指定为第 6 小时经皮电刺激的最大耐受性。 我们的目标是证明将不同的浓度（0.1% 与 0.4%）应用于每个受试者的不同腿部，但通过腘坐骨神经周围导管提供相等总剂量（8 mg/h）的罗哌卡因不会导致在第 6 小时腿之间的耐受性存在显着差异。 我们将得出结论，如果腿间公差平均差异的 95% 置信区间包含在预先指定的 +/- 10 mA 公差区间内，则干预是等效的。 该值被用作最低限度的临床相关电流，因为它近似于一般人群基线时的耐受电流范围——换句话说，自然可变性，因此需要检测的电流量相对较小。 4 根据先前发布的数据，1,4 我们假设腿间公差差异的标准偏差为 SD=13 mA。 对于 n=24 名受试者，我们将以大约 80% 的概率（“功效”）正确得出等价结论。 或者，如果总体差异为 10 mA，我们将以 5% 的概率正确拒绝等价。 将通过协方差分析 (ANCOVA) 使用基线耐受差异作为协变量来估计治疗之间的平均差异。 受试者将接受随机应用于左腿和右腿的两种治疗方法中的每一种。

相同的分析将应用于次要终点。 将使用意大利面条和均值图检查随时间变化的响应概况。 进一步的二次分析将包括重复测量的混合效应建模。 这些模型考虑了每个受试者随时间的配对测量的层次相关性，并将用于测试受试者特征的影响，包括性别、身高、体重、体重指数和年龄。 该模型还将允许同时分析所有观察结果，同时考虑受试者内相关性，这可以改善每个时间点估计差异的标准误差。 主体内相关性将通过特定于主体的随机截距来建模。 这类似于没有随机效应的复合对称相关结构。 受试者 i 和时间 t 相对于基线 Y 的变化将使用线性混合效应模型建模：

Yi(t¬j) = Yi(0) β0 + 1{t¬j=1}β1 + … + 1{t¬j=9}β9 + bi + eij

其中，如果 t¬j=k，则 1{t¬j=k} 为 1，否则为 0。 假设特定对象的随机截距 bi 和残差 eij 服从高斯分布。 我们将使用未调整的 p 值和使用单步法调整的 p 值来显示每小时的估计差异，以便从参数模型进行同步推理。

将使用 R 版本 2.12 (http://www.r-project.org) 执行分析。 其他分析将包括用于非参数比较的 Mann-Whitney U 和用于分类变量的 Fisher 精确检验（InStat，GraphPad Software，圣地亚哥，加利福尼亚，美国）。