継続的な膝窩-坐骨神経ブロックの局所麻酔薬濃度の最適化

したがって、研究者は、ロピバカインを異なる濃度と速度 (8 mL/時間で 0.1% vs. 2 mL/時間で 0.4%) で提供するという仮説を検証するボランティアベースの臨床試験を提案していますが、同等の総基礎用量 (8 mg /hour) - 継続的な膝窩-坐骨神経ブロックのために注入すると、同等の効果が得られます。 主要エンドポイントは、足の足底に適用される皮膚電流に対する耐性です。 これは、複数の以前の出版物で検証された客観的なエンドポイントであり、術中および術後の痛みと相関しています。

この調査は、無作為化され、オブザーバーがマスクされ、制御され、分割された、人間を対象とした臨床試験になります。

登録。 被験者は、18歳以上の男女のボランティアです。 ボランティアは、新聞広告、ちらし、および既存のボランティア データベース (IRB 承認済み) を使用して募集されます。 ボランティアが包含/除外基準を満たし、研究への参加を希望する場合、書面によるインフォームドコンセントが得られます。 含めるための選択は、人種や社会経済的地位に基づくものではありません。 関心のある研究集団には、すべての人種と社会経済的地位の男性と女性が含まれます。 尿妊娠検査は、書面によるインフォームドコンセントの後、研究介入の前に、妊娠可能年齢のすべての女性に投与されます。 この尿検査は、標準的な FDA 承認の尿妊娠検査装置を使用して、CTRI 看護スタッフによって実施されます。

試験の参加基準は次のとおりです。(1) 18 歳以上の年齢。 (2) 翌朝までに局所麻酔薬の注入効果を消散させるために UCSD GCRC/CTRI に一晩滞在する必要があり、その後のロピバカイン注入と 6 時間の運動/感覚テストを伴う両側大腿神経周囲カテーテルの配置を希望する。 試験の除外基準は次のとおりです。（1）現在の毎日の鎮痛剤の使用。 (2) 過去 4 週間以内のオピオイド使用; (3) 大腿神経および/または大腿四頭筋のいずれかの神経筋欠損; (4) 病的肥満[体重 > 35 kg/m2]; （5）妊娠（研究介入前の尿妊娠検査によって決定される）; (6) 投獄。 最大 30 人の健康なボランティアを募集する予定です。分析のターゲット目標は 24 です。 含めるための選択は、性別、人種、または社会経済的地位に基づくものではありません。 関心のある研究集団には、すべての人種と社会経済的地位の男性と女性が含まれます。 妊娠中の女性、子供、囚人など、脆弱な集団からの参加者はいません。

神経周囲カテーテル挿入。 書面によるインフォームド コンセントに続いて、被験者は UCSD CTRI に入院し、人口統計学的/形態計測データ (年齢、体重、身長など) が記録されます。 静脈ラインが上肢に配置され、続いて外部モニター (パルス酸素濃度計、血圧、および心電図) と、鼻カニューレによる酸素が配置されます。 必要に応じて、静脈内フェンタニル（50 mcg）および/またはミダゾラム（1 mg）、または経口バリウム（10 mg）および/またはジラウジド（4 mg）による鎮静が提供されます。 その後、被験者は、現在の P.I.7,8 によって以前に公開された標準的な UC サンディエゴ技術を使用して、両側の膝窩 - 坐骨神経周囲カテーテルを配置します。

治療グループの割り当て。 被験者は、ロピバカイン濃度0.1％または0.4％の2つの治療グループのいずれかにランダムに割り当てられた右側のカテーテルを持っています。 被験者は、反対側が代替濃度を受け取ることで、独自のコントロールとして機能します。 治験薬サービスは、ロピバカインの注入に使用される 2 つのロピバカイン リザーバーと 2 つの電子注入ポンプ (SIGMA Spectrum Infusion System、バクスター ヘルスケア インターナショナル、イリノイ州ディアフィールド) と同様に、無作為化リストを作成します。 すべてのポンプは、局所麻酔薬の注入について FDA の承認を受けています。 各注入の基礎速度は、各ポンプ リザーバーのロピバカイン濃度によって決定されます: 0.1% (8 mL/h) または 0.4% (2 mL/h)。 基礎速度とボーラス量は濃度ごとに異なりますが、局所麻酔薬の総投与量は両方の治療で同じです (8 mg/h)。 局所麻酔薬リザーバーは、治験薬サービスによって準備された不透明なバッグ内に収容され、ポンプに表示される注入速度がカバーされ、被験者と観察者 (測定を行う臨床研究看護師) の両方を確実にマスキングします。 6 時間後 (48 mg)、注入を中止し、カテーテルを取り外します。

治療群 基礎レート (mL/h) 基礎用量 (mg/h) 総用量 (mg in 6 h) ロピバカイン 0.1% 8 8 48 ロピバカイン 0.4% 2 8 48

ポンプから被験者へのチューブは、少なくとも 5 回転以上静かに巻き付けられ、不透明なテープで覆われ、どの神経周囲カテーテルがどの治療を受けているかをマスキングします (ロピバカインは透明であるため、テープから神経周囲カテーテルへの透明なチューブを通る流れは視覚的に区別できない）。 被験者は、最終測定のために少なくとも翌朝まで22時間までCTRI内にとどまります。または、神経周囲注入の感覚および運動効果が解消されるまで。 被験者が研究からの早期撤退を要求した場合、神経周囲注入の感覚および運動効果が解消されるまで、被験者は CTRI に留まります。

結果の測定。 選択された測定値は、信頼性と妥当性が確立されており、評価者間の不一致が最小限に抑えられています。 測定は、0 時間 (ベースライン) と 14 時間までの時間、および翌朝 22 時間に実行されます。 すべての場合において、測定は仰臥位で行われ、最初に支配的な側が測定され、次に非支配的な側が続きます。

経皮的電気刺激の耐性: 感覚的知覚 - 鎮痛の深さ - は、経皮的電気刺激の耐性を使用して評価され、同じ定量的手順が検証され、複数の臨床試験で使用されます。 心電図パッドは、坐骨神経分布によって覆われている足の足底表面の外側面に配置されます。そして、皮膚電流に対する耐性は、神経刺激装置を使用して取得されます。 電流を 0 mA から被験者が電流を検出するまで (最大 80 mA まで) 増加させ、その時点で電流を記録し、神経刺激装置をオフにします。

筋力: 等尺性力電気機械動力計を使用して筋力を評価し、最大随意等尺性底屈 (坐骨神経によって神経支配される筋肉) 中に生成される力を測定します。 ダイナモメーターはベッドのフットボード（不動）に対して配置され、対象の筋肉を収縮させる最大の努力に達するまで2秒かかり、この努力を5秒間維持してからリラックスするよう求められます. 神経周囲ロピバカイン投与直前の測定値はベースライン測定値として指定され、その後のすべての測定値は注入前ベースラインのパーセンテージとして表されます。

食事と飲み物: 食事と付随する飲み物/水の両方が病院によって提供され、カテーテル挿入直後に看護スタッフによって提供されます。 食事は研究対象者に無料で提供されます。 カテーテル挿入後の経口摂取に制限はありません。

統計分析。 サンプルサイズの計算は、神経周囲ロピバカイン濃度と継続的な膝窩-坐骨神経ブロック効果との関係を決定するという主な目的に基づいています。 この目的のために、主要評価項目を 6 時間目の経皮電気刺激に対する最大耐性として指定した同等性試験を実施します。 各被験者の異なる脚に適用される異なる濃度 (0.1% 対 0.4%) を実証することを目指しますが、膝窩-坐骨神経周囲カテーテルを介してロピバカインの等しい総用量 (8 mg/h) を提供しても、 6 時間での脚間の耐性の有意な差。 脚間の許容誤差の平均差の 95% 信頼区間が、事前に指定された許容範囲 +/- 10 mA 内に含まれる場合、介入は同等であると結論付けます。 この値は、一般集団のベースラインでの許容電流範囲に近似するため、最小限の臨床的に関連する電流として使用されます。言い換えれば、自然変動性であり、検出する電流量が比較的小さい.4 以前に公開されたデータ 1,4 に基づいて、レッグ間の許容差の標準偏差は SD=13 mA であると想定しています。 n=24 の被験者では、約 80% の確率 (「検出力」) で同等性を正しく結論付けることができます。 あるいは、母集団の差が 10 mA の場合、5% の確率で同等性を正しく棄却します。 治療間の平均差は、ベースライン許容差を共変量として使用して、共分散分析 (ANCOVA) によって推定されます。 被験者は、左右の脚にランダムに適用される 2 つの治療のそれぞれを受けます。

同じ分析が二次エンドポイントに適用されます。 経時的な応答のプロファイルは、スパゲッティ プロットと平均プロットで調べられます。 さらなる二次分析には、反復測定の混合効果モデリングが含まれます。 これらのモデルは、時間の経過に伴う各被験者からの対になった測定値の階層的相関関係を説明し、性別、身長、体重、BMI、年齢などの被験者の特性の影響をテストするために使用されます。 このモデルでは、被験者内相関を考慮しながら、すべての観測値を同時に分析することもできます。これにより、各時点での推定差の標準誤差を改善できます。 被験者内相関は、被験者固有のランダム切片によってモデル化されます。 これは、ランダム効果のない複合対称相関構造に似ています。 被験者 i と時間 t のベースラインからの変化 Y は、線形混合効果モデルでモデル化されます。

Yi(t¬j) = Yi(0) β0 + 1{t¬j=1}β1 + … + 1{t¬j=9}β9 + bi + eij

ここで、1{t¬j=k} は、t¬j=k の場合は 1、それ以外の場合は 0 です。 被験者固有のランダム切片 bi と残差 eij は、ガウス分布に従うと想定されます。 未調整の p 値と、パラメトリック モデルからの同時推論のためのシングル ステップ法を使用して調整された p 値を使用して、各時間の推定差を提示します。

分析は、R バージョン 2.12 (http://www.r-project.org) を使用して実行されます。 追加の分析には、ノンパラメトリック比較のための Mann-Whitney U およびカテゴリ変数のためのフィッシャーの正確確率検定が含まれます (InStat、GraphPad Software、カリフォルニア州サンディエゴ、米国)。