Optymalizacja stężenia miejscowego środka znieczulającego w ciągłych blokadach nerwu podkolanowo-kulszowego

W związku z tym badacze proponują przeprowadzenie badania klinicznego z udziałem ochotników w celu sprawdzenia hipotezy, że podawanie ropiwakainy w różnych stężeniach i dawkach (0,1% przy 8 ml/godz. vs. 0,4% przy 2 ml/godz.) /godzina) - daje porównywalne efekty po podaniu w infuzji ciągłej blokady nerwu podkolanowo-kulszowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie tolerancja na skórny prąd elektryczny zastosowany na podeszwowej części stopy. Jest to obiektywny punkt końcowy, który został potwierdzony w wielu wcześniejszych publikacjach i koreluje z bólem śród- i pooperacyjnym.

To badanie będzie randomizowanym, kontrolowanym badaniem z udziałem ludzi w masce obserwatora i podzielonym ciałem.

Zapisy. Uczestnikami będą ochotnicy obojga płci, w wieku 18 lat i starsi. Wolontariusze będą poszukiwani za pomocą ogłoszeń prasowych, ulotek i istniejącej bazy danych wolontariuszy (zatwierdzonej przez IRB). Jeśli ochotnik spełnia kryteria włączenia/wyłączenia i chce wziąć udział w badaniu, uzyska pisemną, świadomą zgodę. Selekcja do włączenia nie będzie oparta na rasie ani statusie społeczno-ekonomicznym. Badana populacja obejmuje mężczyzn i kobiety wszystkich ras i statusów społeczno-ekonomicznych. Test ciążowy z moczu zostanie przeprowadzony u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody, ale przed jakąkolwiek interwencją badawczą. Ten test moczu zostanie przeprowadzony przez personel pielęgniarski CTRI przy użyciu standardowych, zatwierdzonych przez FDA urządzeń do badania ciąży moczu.

Kryteriami włączenia do badania będą: (1) wiek ≥ 18 lat; oraz (2) chęć założenia obustronnych cewników okołonerwowych udowych z kolejnym wlewem ropiwakainy i testami motorycznymi/sensorycznymi przez 6 godzin, co wymaga pozostania na noc w UCSD GCRC/CTRI, aby umożliwić rozproszenie skutków wlewu środka miejscowo znieczulającego do następnego ranka. Kryteriami wykluczenia z badania będą: (1) bieżące codzienne stosowanie leków przeciwbólowych; (2) używanie opioidów w ciągu ostatnich 4 tygodni; (3) jakikolwiek deficyt nerwowo-mięśniowy nerwów udowych i/lub mięśnia czworogłowego uda; (4) chorobliwa otyłość [waga > 35 kg/m2]; (5) ciąża (określona na podstawie testu ciążowego z moczu przed jakąkolwiek interwencją badawczą); oraz (6) uwięzienie. Spodziewamy się zatrudnić maksymalnie 30 zdrowych ochotników; z celem docelowym 24 do analizy. Selekcja do włączenia nie będzie oparta na płci, rasie ani statusie społeczno-ekonomicznym. Badana populacja obejmuje mężczyzn i kobiety wszystkich ras i statusów społeczno-ekonomicznych. Nie będzie uczestników z wrażliwych populacji, takich jak kobiety w ciąży, dzieci lub więźniowie

Wprowadzenie cewnika okołonerwowego. Po uzyskaniu pisemnej, świadomej zgody, osoby zostaną przyjęte do UCSD CTRI i zostaną zarejestrowane dane demograficzne/morfometryczne (np. wiek, waga, wzrost). Linia dożylna zostanie umieszczona w kończynie górnej, a następnie zewnętrzne monitory (pulsoksymetr, ciśnienie krwi i EKG) oraz tlen przez kaniulę do nosa. W razie potrzeby w celu uspokojenia podaje się dożylnie fentanyl (50 mcg) i/lub midazolam (1 mg) lub doustnie valium (10 mg) i/lub dilaudid (4 mg). Następnie pacjentom zostaną umieszczone obustronne cewniki okołonerwowe podkolanowo-kulszowe przy użyciu standardowych technik UC San Diego, jak wcześniej opublikowano w obecnym P.I.7,8

Przydział grupy terapeutycznej. Pacjentom zostanie losowo przydzielony prawostronny cewnik do jednej z dwóch leczonych grup: stężenie ropiwakainy 0,1% lub 0,4%. Badani będą działać jako ich własne kontrole, a strona przeciwna otrzyma alternatywne stężenie. Investigational Drug Service przygotuje listę randomizacyjną, jak również dwa zbiorniki ropiwakainy i dwie elektroniczne pompy infuzyjne (SIGMA Spectrum Infusion System, Baxter Healthcare International, Deerfield, IL) używane do infuzji ropiwakainy. Wszystkie pompy będą zatwierdzone przez FDA do infuzji miejscowego środka znieczulającego. Szybkość podstawowa każdej infuzji będzie określona na podstawie stężenia ropiwakainy w każdym zbiorniku pompy: 0,1% (8 ml/h) lub 0,4% (2 ml/h). Podczas gdy dawka podstawowa i objętość bolusa będą różne dla każdego stężenia, całkowita dawka środka miejscowo znieczulającego będzie taka sama dla obu terapii (8 mg/h). Zbiorniki ze środkiem miejscowo znieczulającym będą umieszczone w nieprzezroczystym worku przygotowanym przez Investigational Drug Service, a prędkości infuzji będą wyświetlane na zakrytych pompach, co zapewni maskowanie zarówno badanych, jak i obserwatorów (pielęgniarki badań klinicznych dokonującej pomiarów). Po 6 godzinach (48 mg) infuzje zostaną przerwane, a cewniki usunięte.

Grupa leczona Dawka podstawowa (ml/h) Dawka podstawowa (mg/h) Dawka całkowita (mg w ciągu 6 h) Ropiwakaina 0,1% 8 8 48 Ropiwakaina 0,4% 2 8 48

Przewody biegnące od pomp do pacjentów zostaną delikatnie zwinięte co najmniej 5 razy i pokryte nieprzezroczystą taśmą maskującą, który cewnik okołonerwowy jest poddawany jakiemu zabiegowi (ropiwakaina jest przezroczysta, więc przepływ przez przezroczysty przewód od taśmy do cewników okołonerwowych będzie nie wyróżniać się wizualnie). Osoby badane pozostaną w CTRI do następnego ranka, co najmniej do godziny 22 w celu dokonania końcowego pomiaru; lub do czasu ustąpienia skutków czuciowych i ruchowych wlewu okołonerwowego. Jeśli pacjent poprosi o wcześniejsze wycofanie się z badania, pozostanie w CTRI do czasu ustąpienia skutków czuciowych i motorycznych wlewu okołonerwowego.

Pomiary wyników. Wybrane miary wykazały rzetelność i ważność oraz minimalną niezgodność między oceniającymi. Pomiary będą wykonywane o godzinie 0 (linia bazowa) oraz w godzinach do godziny 14, a także następnego ranka o godzinie 22. We wszystkich przypadkach pomiary będą wykonywane w pozycji leżącej, przy czym najpierw mierzona jest strona dominująca, a następnie strona niedominująca.

Tolerancja przezskórnej stymulacji elektrycznej: Percepcja sensoryczna – głębokość znieczulenia – zostanie oceniona przy użyciu tolerancji przezskórnej stymulacji elektrycznej przy użyciu tej samej procedury ilościowej, zatwierdzonej i stosowanej w wielu badaniach klinicznych. Elektrokardiogramy umieszcza się na bocznej powierzchni podeszwy stopy, która jest pokryta nerwem kulszowym; a tolerancję na skórny prąd elektryczny uzyskuje się za pomocą stymulatora nerwów. Prąd jest zwiększany od 0 mA do chwili, gdy badani wykryją prąd elektryczny (maksymalnie do 80 mA), kiedy to prąd jest rejestrowany, a stymulator nerwów wyłączany.

Siła mięśniowa: Ocenimy siłę mięśniową za pomocą elektromechanicznego dynamometru siły izometrycznej, aby zmierzyć siłę wytwarzaną podczas maksymalnego dobrowolnego izometrycznego zgięcia podeszwowego (mięśnie unerwione przez nerw kulszowy). Dynamometr zostanie umieszczony na podnóżku łóżka (nieruchomy), a badany zostanie poproszony o poświęcenie 2 sekund na osiągnięcie maksymalnego wysiłku, napinając mięśnie docelowe, utrzymanie tego wysiłku przez 5 sekund, a następnie rozluźnienie. Pomiary bezpośrednio przed okołonerwowym podaniem ropiwakainy zostaną oznaczone jako pomiary wyjściowe, a wszystkie kolejne pomiary zostaną wyrażone jako procent wartości wyjściowej przed infuzją.

Pożywienie i napoje: Zarówno jedzenie, jak i towarzyszące napoje/woda będą dostarczane przez szpital i podawane przez personel pielęgniarski natychmiast po wprowadzeniu cewnika. Posiłki dla osób objętych badaniem będą wydawane bezpłatnie. Nie ma ograniczeń co do przyjmowania doustnego po wprowadzeniu cewnika.

Analiza statystyczna. Obliczenia wielkości próby opierają się na głównym celu, jakim jest określenie związku między okołonerwowym stężeniem ropiwakainy a ciągłymi efektami blokady nerwu podkolanowo-kulszowego. W tym celu przeprowadzimy próbę równoważności z pierwszorzędowym punktem końcowym wyznaczonym jako maksymalna tolerancja na przezskórną stymulację elektryczną w godzinie 6. Naszym celem będzie wykazanie, że zastosowanie różnych stężeń (0,1% vs. 0,4%) na różne nogi każdego pacjenta, ale podanie równej dawki całkowitej (8 mg/h) ropiwakainy przez cewnik okołonerwowy podkolanowo-kulszowy nie powoduje znacząca różnica w tolerancji między nogami w godzinie 6. Wyciągniemy wniosek, że interwencje są równoważne, jeśli 95% przedział ufności dla średniej różnicy tolerancji między nogami mieści się w określonym z góry przedziale tolerancji +/- 10 mA. Ta wartość jest używana jako prąd o minimalnym znaczeniu klinicznym, ponieważ jest zbliżona do tolerowanego zakresu prądu elektrycznego na linii podstawowej populacji ogólnej — innymi słowy, naturalna zmienność, a zatem stosunkowo niewielka ilość prądu do wykrycia.4 Na podstawie wcześniej opublikowanych danych1,4 przyjmujemy, że odchylenie standardowe różnicy tolerancji między nogami wynosi SD=13 mA. Przy n=24 osobach poprawnie wyciągniemy wniosek o równoważności z około 80% prawdopodobieństwem („potęga”). Alternatywnie, jeśli różnica populacji wynosi 10 mA, poprawnie odrzucimy równoważność z prawdopodobieństwem 5%. Średnia różnica między terapiami zostanie oszacowana za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA), przy użyciu wyjściowej różnicy tolerancji jako współzmiennej. Pacjenci otrzymają każdy z dwóch zabiegów zastosowanych losowo na lewą i prawą nogę.

Te same analizy zostaną zastosowane do drugorzędowych punktów końcowych. Profile odpowiedzi w czasie zostaną zbadane za pomocą wykresów spaghetti i średnich. Dalsze analizy wtórne będą obejmować modelowanie efektów mieszanych powtarzanych pomiarów. Modele te uwzględniają hierarchiczną korelację sparowanych pomiarów z każdego podmiotu w czasie i zostaną wykorzystane do przetestowania wpływu cech podmiotu, w tym płci, wzrostu, masy ciała, wskaźnika masy ciała i wieku. Model umożliwi również jednoczesną analizę wszystkich obserwacji z uwzględnieniem korelacji wewnątrzobiektowej, co może poprawić błędy standardowe szacowanej różnicy w każdym punkcie czasowym. Korelacja wewnątrzobiektowa będzie modelowana za pomocą losowego punktu przecięcia specyficznego dla podmiotu. Jest to podobne do złożonej symetrycznej struktury korelacji bez efektu losowego. Zmiana w stosunku do linii bazowej, Y, dla podmiotu i i czasu t będzie modelowana za pomocą liniowego modelu efektu mieszanego:

Yi(t¬j) = Yi(0) β0 + 1{t¬j=1}β1 + … + 1{t¬j=9}β9 + bi + eij

gdzie 1{t¬j=k} wynosi 1, jeśli t¬j=k i 0 w przeciwnym razie. Zakłada się, że specyficzne dla podmiotu losowe punkty przecięcia bi i reszty eij mają rozkład Gaussa. Przedstawimy oszacowaną różnicę w każdej godzinie z nieskorygowanymi wartościami p i wartościami p skorygowanymi za pomocą metody jednoetapowej do jednoczesnego wnioskowania z modeli parametrycznych.

Analizy zostaną wykonane przy użyciu wersji R 2.12 (http://www.r-project.org). Dodatkowe analizy będą obejmować U Manna-Whitneya dla porównań nieparametrycznych i dokładny test Fishera dla zmiennych kategorycznych (InStat, GraphPad Software, San Diego, Kalifornia, Stany Zjednoczone).