Optimierung der Konzentration des Lokalanästhetikums bei kontinuierlichen Popliteal-Ischias-Nervenblockaden

Die Forscher schlagen daher eine auf Freiwilligen basierende klinische Studie vor, in der die Hypothese getestet wird, dass die Bereitstellung von Ropivacain in unterschiedlichen Konzentrationen und Raten (0,1 % bei 8 ml/Stunde vs. 0,4 % bei 2 ml/Stunde), aber bei einer äquivalenten Gesamtbasaldosis (8 mg /Stunde) – erzeugt vergleichbare Wirkungen, wenn es für eine kontinuierliche Popliteal-Ischias-Nerv-Blockade infundiert wird. Der primäre Endpunkt ist die Toleranz gegenüber elektrischem Hautstrom, der auf die Plantarseite des Fußes angewendet wird. Dies ist ein objektiver Endpunkt, der in mehreren früheren Publikationen validiert wurde und mit intra- und postoperativen Schmerzen korreliert.

Diese Untersuchung wird eine randomisierte, beobachtermaskierte, kontrollierte klinische Split-Body-Studie mit menschlichen Probanden sein.

Einschreibung. Die Probanden werden Freiwillige beiderlei Geschlechts im Alter von 18 Jahren und älter sein. Freiwillige werden über Zeitungsanzeigen, Flyer und eine bestehende Freiwilligendatenbank (vom IRB genehmigt) angeworben. Wenn ein Freiwilliger die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt und die Teilnahme an der Studie wünscht, wird eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt. Die Auswahl für die Aufnahme erfolgt nicht nach Rasse oder sozioökonomischem Status. Die interessierende Studienpopulation umfasst Männer und Frauen aller Rassen und sozioökonomischen Status. Ein Urin-Schwangerschaftstest wird allen Frauen im gebärfähigen Alter nach schriftlicher Einverständniserklärung, aber vor Studieninterventionen verabreicht. Dieser Urintest wird vom CTRI-Pflegepersonal unter Verwendung standardmäßiger, von der FDA zugelassener Urin-Schwangerschaftstestgeräte durchgeführt.

Einschlusskriterien für die Studie sind: (1) Alter ≥ 18 Jahre; und (2) bereit, bilaterale perineurale Femurkatheter mit einer anschließenden Ropivacain-Infusion und motorischen/sensorischen Tests für 6 Stunden zu platzieren, was eine Übernachtung im UCSD GCRC/CTRI erfordert, um die Zerstreuung der Wirkung der Lokalanästhesie-Infusion bis zum nächsten Morgen zu ermöglichen. Ausschlusskriterien für die Studie sind: (1) aktuelle tägliche Anwendung von Analgetika; (2) Opioidkonsum innerhalb der letzten 4 Wochen; (3) jedes neuromuskuläre Defizit entweder der Femoralnerven und/oder Quadrizepsmuskeln; (4) krankhafte Fettleibigkeit [Gewicht > 35 kg/m2]; (5) Schwangerschaft (wie durch einen Schwangerschaftstest im Urin vor Studieneingriffen bestimmt); und (6) Inhaftierung. Wir erwarten, maximal 30 gesunde Freiwillige zu rekrutieren; mit einem Zielwert von 24 für die Analyse. Die Auswahl für die Aufnahme basiert nicht auf Geschlecht, Rasse oder sozioökonomischem Status. Die interessierende Studienpopulation umfasst Männer und Frauen aller Rassen und sozioökonomischen Status. Es werden keine Teilnehmer aus gefährdeten Bevölkerungsgruppen wie schwangere Frauen, Kinder oder Gefangene teilnehmen

Einführung eines perineuralen Katheters. Nach schriftlicher, informierter Zustimmung werden die Probanden in das UCSD CTRI aufgenommen und demografische/morphometrische Daten aufgezeichnet (z. B. Alter, Gewicht, Größe). Eine intravenöse Leitung wird in eine obere Extremität gelegt, gefolgt von externen Monitoren (Pulsoximeter, Blutdruck und EKG) und Sauerstoff über eine Nasenkanüle. Die Sedierung erfolgt je nach Bedarf mit intravenösem Fentanyl (50 µg) und/oder Midazolam (1 mg) oder oralem Valium (10 mg) und/oder Dilaudid (4 mg). Den Probanden werden dann bilaterale Popliteal-Ischias-Perineuralkatheter unter Verwendung von Standardtechniken der UC San Diego platziert, wie zuvor von der aktuellen P.I.7,8 veröffentlicht

Behandlungsgruppenzuweisung. Den Probanden wird der rechtsseitige Katheter zufällig einer von zwei Behandlungsgruppen zugewiesen: eine Ropivacain-Konzentration von 0,1 % oder 0,4 %. Die Probanden agieren als ihre eigenen Kontrollen, wobei die kontralaterale Seite die alternative Konzentration erhält. Der Investigational Drug Service erstellt die Randomisierungsliste sowie die beiden Ropivacain-Reservoire und zwei elektronischen Infusionspumpen (SIGMA Spectrum Infusion System, Baxter Healthcare International, Deerfield, IL), die zur Infusion von Ropivacain verwendet werden. Alle Pumpen werden von der FDA für die Infusion von Lokalanästhetika zugelassen. Die Basalrate jeder Infusion wird durch die Ropivacain-Konzentration in jedem Pumpenreservoir bestimmt: 0,1 % (8 ml/h) oder 0,4 % (2 ml/h). Während die Basalrate und das Bolusvolumen für jede Konzentration unterschiedlich sind, ist die Gesamtdosis des Lokalanästhetikums für beide Behandlungen gleich (8 mg/h). Die Lokalanästhetika-Reservoirs werden in einem undurchsichtigen Beutel aufbewahrt, der vom Investigational Drug Service vorbereitet wird, und die auf den Pumpen angezeigten Infusionsraten werden abgedeckt, um sicherzustellen, dass sowohl die Probanden als auch die Beobachter (Krankenschwester der klinischen Forschung, die die Messungen durchführt) maskiert sind. Nach 6 Stunden (48 mg) werden die Infusionen abgebrochen und die Katheter entfernt.

Behandlungsgruppe Basalrate (ml/h) Basaldosis (mg/h) Gesamtdosis (mg in 6 h) Ropivacain 0,1 % 8 8 48 Ropivacain 0,4 % 2 8 48

Der Schlauch von den Pumpen zu den Probanden wird vorsichtig mindestens 5 Umdrehungen lang gewickelt und mit undurchsichtigem Klebeband abgedeckt, wobei verdeckt wird, welcher Perineuralkatheter welche Behandlung erhält (Ropivacain ist klar, sodass der Fluss durch den durchsichtigen Schlauch vom Klebeband zu den Perineuralkathetern erfolgt visuell nicht unterscheidbar sein). Die Probanden bleiben bis zum nächsten Morgen mindestens bis Stunde 22 für die letzte Messung im CTRI; oder, bis ihre perineurale Infusion sensorische und motorische Wirkungen abgeklungen ist. Wenn ein Proband ein vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie beantragt, bleibt er im CTRI, bis seine sensorischen und motorischen Auswirkungen der perineuralen Infusion abgeklungen sind.

Ergebnismessungen. Die ausgewählten Maßnahmen haben Zuverlässigkeit und Gültigkeit sowie minimale Inter-Rater-Diskordanz nachgewiesen. Die Messungen werden zu Stunde 0 (Basislinie) und zu jeder vollen Stunde bis zu Stunde 14 sowie am folgenden Morgen zu Stunde 22 durchgeführt. In allen Fällen werden die Messungen in Rückenlage durchgeführt, wobei zuerst die dominante Seite gemessen wird, gefolgt von der nicht dominanten Seite.

Verträglichkeit der transkutanen elektrischen Stimulation: Die sensorische Wahrnehmung – Tiefe der Analgesie – wird anhand der Verträglichkeit der transkutanen elektrischen Stimulation mit dem gleichen quantitativen Verfahren bewertet, das in mehreren klinischen Studien validiert und verwendet wurde. Elektrokardiogramm-Pads werden auf der lateralen Seite der plantaren Oberfläche des Fußes platziert, die von der Ischiasnervenverteilung bedeckt ist; und die Toleranz gegenüber elektrischem Hautstrom wird unter Verwendung eines Nervenstimulators erhalten. Der Strom wird von 0 mA erhöht, bis die Probanden den elektrischen Strom wahrnehmen (bis zu einem Maximum von 80 mA), zu diesem Zeitpunkt wird der Strom aufgezeichnet und der Nervenstimulator ausgeschaltet.

Muskelkraft: Wir werden die Muskelkraft mit einem elektromechanischen Dynamometer mit isometrischer Kraft bewerten, um die Kraft zu messen, die während einer maximalen freiwilligen isometrischen Plantarflexion erzeugt wird (Muskeln, die vom Ischiasnerv innerviert werden). Das Dynamometer wird gegen das Fußbrett des Bettes gestellt (unbeweglich) und der Proband wird gebeten, sich 2 Sekunden Zeit zu nehmen, um die Zielmuskeln maximal anzustrengen, diese Anstrengung 5 Sekunden lang aufrechtzuerhalten und sich dann zu entspannen. Die Messungen unmittelbar vor der perineuralen Verabreichung von Ropivacain werden als Grundlinienmessungen bezeichnet, und alle nachfolgenden Messungen werden als Prozentsatz der Grundlinie vor der Infusion ausgedrückt.

Essen und Trinken: Sowohl Essen als auch begleitende Getränke/Wasser werden vom Krankenhaus bereitgestellt und vom Pflegepersonal unmittelbar nach dem Einführen des Katheters serviert. Die Verpflegung der Studienteilnehmer erfolgt unentgeltlich. Es gibt keine Einschränkung für die orale Einnahme nach dem Einführen des Katheters.

Statistische Analyse. Die Berechnungen der Stichprobengröße basieren auf dem primären Ziel, die Beziehung zwischen der perineuralen Ropivacain-Konzentration und den kontinuierlichen Effekten der Popliteal-Ischias-Nervenblockade zu bestimmen. Zu diesem Zweck werden wir eine Äquivalenzstudie mit dem primären Endpunkt durchführen, der als maximale Toleranz gegenüber transkutaner elektrischer Stimulation in Stunde 6 bezeichnet wird. Unser Ziel ist es zu zeigen, dass eine unterschiedliche Konzentration (0,1 % vs. 0,4 %), die an verschiedenen Beinen jedes Probanden angewendet wird, aber die Verabreichung einer gleichen Gesamtdosis (8 mg/h) von Ropivacain durch einen Popliteal-Ischias-Perineuralkatheter nicht dazu führt ein signifikanter Unterschied in der Toleranz zwischen den Beinen bei Stunde 6. Wir kommen zu dem Schluss, dass die Interventionen gleichwertig sind, wenn das 95 %-Konfidenzintervall für die mittlere Toleranzdifferenz zwischen den Abschnitten innerhalb des vorab festgelegten Toleranzintervalls von +/- 10 mA liegt. Dieser Wert wird als minimal klinisch relevanter Strom verwendet, da er ungefähr dem tolerierten elektrischen Strombereich zu Studienbeginn der Allgemeinbevölkerung entspricht – mit anderen Worten, natürliche Schwankungen und daher eine relativ geringe zu erfassende Stromstärke.4 Basierend auf zuvor veröffentlichten Daten1,4 gehen wir davon aus, dass die Standardabweichung der Toleranzdifferenz zwischen den Beinen SD = 13 mA beträgt. Bei n=24 Probanden werden wir mit etwa 80%iger Wahrscheinlichkeit ("Stärke") richtig auf Äquivalenz schließen. Alternativ, wenn die Populationsdifferenz 10 mA beträgt, werden wir die Äquivalenz korrekt mit einer Wahrscheinlichkeit von 5 % ablehnen. Die mittlere Differenz zwischen den Behandlungen wird durch Analyse der Kovarianz (ANCOVA) geschätzt, wobei die Baseline-Toleranzdifferenz als Kovariate verwendet wird. Die Probanden erhalten jede der beiden Behandlungen zufällig auf das linke und rechte Bein aufgetragen.

Dieselben Analysen werden auf die sekundären Endpunkte angewendet. Profile der Antworten über die Zeit werden mit Spaghetti- und Mittelwertdiagrammen untersucht. Weitere Sekundäranalysen umfassen die Mixed-Effects-Modellierung der Messwiederholungen. Diese Modelle berücksichtigen die hierarchische Korrelation gepaarter Messwerte von jedem Probanden im Laufe der Zeit und werden verwendet, um die Auswirkungen von Probandenmerkmalen, einschließlich Geschlecht, Größe, Gewicht, Body-Mass-Index und Alter, zu testen. Das Modell ermöglicht auch die gleichzeitige Analyse aller Beobachtungen unter Berücksichtigung der Innersubjektkorrelation, wodurch die Standardfehler des geschätzten Differentials zu jedem Zeitpunkt verbessert werden können. Die Innersubjektkorrelation wird über einen fachspezifischen Zufallsabschnitt modelliert. Dies ähnelt einer zusammengesetzten symmetrischen Korrelationsstruktur ohne Zufallseffekt. Die Änderung von der Grundlinie Y für Subjekt i und Zeit t wird mit dem linearen Modell mit gemischten Effekten modelliert:

Yi(t¬j) = Yi(0) β0 + 1{t¬j=1}β1 + … + 1{t¬j=9}β9 + bi + eij

wobei 1{t¬j=k} 1 ist, wenn t¬j=k und sonst 0. Es wird angenommen, dass die fachspezifischen Zufallsabschnitte bi und Residuen eij einer Gaußschen Verteilung folgen. Wir werden die geschätzte Differenz zu jeder Stunde mit nicht angepassten p-Werten und p-Werten darstellen, die unter Verwendung der Einzelschrittmethode für die gleichzeitige Inferenz aus parametrischen Modellen angepasst wurden.

Analysen werden mit R Version 2.12 (http://www.r-project.org) durchgeführt. Zusätzliche Analysen umfassen den Mann-Whitney U für nichtparametrische Vergleiche und den exakten Test von Fisher für kategoriale Variablen (InStat, GraphPad Software, San Diego, Kalifornien, USA).