Optimización de la concentración de anestésico local para bloqueos continuos del nervio poplíteo-ciático

Por lo tanto, los investigadores proponen un ensayo clínico basado en voluntarios que pruebe la hipótesis de que administrar ropivacaína en diferentes concentraciones y velocidades (0,1 % a 8 ml/hora frente a 0,4 % a 2 ml/hora), pero a una dosis basal total equivalente (8 mg /hora)-produce efectos comparables cuando se infunde para un bloqueo continuo del nervio poplíteo-ciático. El criterio principal de valoración será la tolerancia a la corriente eléctrica cutánea aplicada en la cara plantar del pie. Este es un punto final objetivo que ha sido validado en múltiples publicaciones anteriores y se correlaciona con el dolor intra y postoperatorio.

Esta investigación será un ensayo clínico aleatorizado, con observador enmascarado, controlado, de cuerpo dividido y con sujetos humanos.

Inscripción. Los sujetos serán voluntarios de ambos sexos, mayores de 18 años. Se solicitarán voluntarios mediante anuncios en periódicos, volantes y una base de datos existente de voluntarios (aprobada por el IRB). Si un voluntario cumple con los criterios de inclusión/exclusión y desea participar en el estudio, se obtendrá un consentimiento informado por escrito. La selección para la inclusión no se basará en la raza o el nivel socioeconómico. La población de interés del estudio incluye hombres y mujeres de todas las razas y niveles socioeconómicos. Se administrará una prueba de embarazo en orina a todas las mujeres en edad fértil después del consentimiento informado por escrito, pero antes de cualquier intervención del estudio. Esta prueba de orina será administrada por el personal de enfermería de CTRI utilizando dispositivos de prueba de embarazo en orina estándar aprobados por la FDA.

Los criterios de inclusión para el ensayo serán: (1) edad ≥ 18 años; y (2) dispuesto a que se le coloquen catéteres perineurales femorales bilaterales con una infusión de ropivacaína subsiguiente y pruebas motoras/sensoriales durante 6 horas, lo que requiere pasar la noche en el UCSD GCRC/CTRI para permitir la disipación de los efectos de la infusión del anestésico local a la mañana siguiente. Los criterios de exclusión para el ensayo serán: (1) uso diario actual de analgésicos; (2) uso de opioides en las 4 semanas anteriores; (3) cualquier déficit neuromuscular de los nervios femorales y/o los músculos cuádriceps; (4) obesidad mórbida [peso > 35 kg/m2]; (5) embarazo (determinado por una prueba de embarazo en orina antes de cualquier intervención del estudio); y (6) encarcelamiento. Esperamos reclutar un máximo de 30 voluntarios sanos; con una meta objetivo de 24 para el análisis. La selección para la inclusión no se basará en el género, la raza o el nivel socioeconómico. La población de interés del estudio incluye hombres y mujeres de todas las razas y niveles socioeconómicos. No habrá participantes de poblaciones vulnerables, como mujeres embarazadas, niños o presos.

Inserción de catéter perineural. Tras el consentimiento informado por escrito, los sujetos serán admitidos en el UCSD CTRI y se registrarán datos demográficos/morfométricos (p. ej., edad, peso, altura). Se colocará una vía intravenosa en una extremidad superior, seguida de monitores externos (oxímetro de pulso, presión arterial y EKG) y oxígeno por cánula nasal. Se proporcionará sedación con fentanilo intravenoso (50 mcg) y/o midazolam (1 mg), o valium oral (10 mg) y/o dilaudid (4 mg), según sea necesario. Luego, a los sujetos se les colocarán catéteres perineurales poplíteos-ciáticos bilaterales utilizando las técnicas estándar de UC San Diego, según lo publicado previamente por el P.I.7,8 actual.

Asignación de grupos de tratamiento. A los sujetos se les asignará aleatoriamente el catéter del lado derecho a uno de dos grupos de tratamiento: una concentración de ropivacaína de 0,1 % o 0,4 %. Los sujetos actuarán como sus propios controles, y el lado contralateral recibirá la concentración alternativa. El Servicio de Medicamentos en Investigación preparará la lista de aleatorización, así como los dos reservorios de ropivacaína y las dos bombas de infusión electrónicas (SIGMA Spectrum Infusion System, Baxter Healthcare International, Deerfield, IL) utilizadas para infundir la ropivacaína. Todas las bombas estarán aprobadas por la FDA para la infusión de anestésicos locales. La tasa basal de cada infusión estará determinada por la concentración de ropivacaína en cada depósito de la bomba: 0,1 % (8 ml/h) o 0,4 % (2 ml/h). Si bien la tasa basal y el volumen del bolo serán diferentes para cada concentración, la dosis total de anestésico local será la misma para ambos tratamientos (8 mg/h). Los reservorios de anestésico local estarán contenidos dentro de una bolsa opaca preparada por el Servicio de Medicamentos en Investigación, y las tasas de infusión se mostrarán en las bombas cubiertas, asegurando el enmascaramiento tanto para los sujetos como para los observadores (enfermera de investigación clínica que toma las mediciones). Después de 6 horas (48 mg), se suspenderán las infusiones y se retirarán los catéteres.

Grupo de Tratamiento Tasa Basal (mL/h) Dosis Basal (mg/h) Dosis Total (mg en 6 h) Ropivacaína 0,1% 8 8 48 Ropivacaína 0,4% 2 8 48

El tubo de las bombas a los sujetos se enrollará suavemente al menos 5 rotaciones y se cubrirá con cinta opaca, ocultando qué catéter perineural está recibiendo qué tratamiento (la ropivacaína es transparente, por lo que el flujo a través del tubo transparente desde la cinta hasta los catéteres perineurales no ser visualmente distinguible). Los sujetos permanecerán dentro del CTRI hasta la mañana siguiente por lo menos hasta la Hora 22 para la medición final; o, hasta que se hayan resuelto los efectos sensoriales y motores de su infusión perineural. Si un sujeto solicita la retirada anticipada del estudio, permanecerá en el CTRI hasta que se resuelvan los efectos sensoriales y motores de la infusión perineural.

Mediciones de resultados. Las medidas seleccionadas han establecido confiabilidad y validez y una mínima discordancia entre evaluadores. Las mediciones se realizarán en la Hora 0 (línea de base) y en la hora hasta la Hora 14, así como a la mañana siguiente en la Hora 22. En todos los casos, las medidas se tomarán en posición supina con el lado dominante medido primero, seguido del lado no dominante.

Tolerancia a la estimulación eléctrica transcutánea: La percepción sensorial -profundidad de la analgesia- se evaluará utilizando la tolerancia a la estimulación eléctrica transcutánea con el mismo procedimiento cuantitativo validado y utilizado en múltiples ensayos clínicos. Las almohadillas de electrocardiograma se colocan en la cara lateral de la superficie plantar del pie que está cubierta por la distribución del nervio ciático; y, la tolerancia a la corriente eléctrica cutánea se obtiene mediante un estimulador nervioso. La corriente se incrementa desde 0 mA hasta que los sujetos detectan la corriente eléctrica (hasta un máximo de 80 mA), momento en el que se registra la corriente y se apaga el estimulador nervioso.

Fuerza muscular: Evaluaremos la fuerza muscular con un dinamómetro electromecánico de fuerza isométrica para medir la fuerza que se produce durante una flexión plantar isométrica voluntaria máxima (músculos inervados por el nervio ciático). El dinamómetro se colocará contra el pie de la cama (inmóvil) y se le pedirá al sujeto que se tome 2 segundos para llegar al máximo esfuerzo contrayendo los músculos objetivo, mantenga este esfuerzo durante 5 segundos y luego relájese. Las mediciones inmediatamente anteriores a la administración perineural de ropivacaína se designarán como mediciones de referencia y todas las mediciones posteriores se expresarán como un porcentaje de la referencia previa a la infusión.

Alimentos y bebidas: el hospital proporcionará tanto los alimentos como las bebidas/agua que los acompañan y el personal de enfermería los servirá inmediatamente después de la inserción del catéter. Las comidas se proporcionarán sin cargo a los sujetos del estudio. No hay restricción en la ingesta oral después de la inserción del catéter.

Análisis estadístico. Los cálculos del tamaño de la muestra se basan en el objetivo principal de determinar la relación entre la concentración de ropivacaína perineural y los efectos continuos del bloqueo del nervio poplíteo-ciático. Con este fin, realizaremos un ensayo de equivalencia con el punto final primario designado como la tolerancia máxima a la estimulación eléctrica transcutánea en la Hora 6. Intentaremos demostrar que diferenciar la concentración (0,1% vs. 0,4%) aplicada en diferentes piernas de cada sujeto, pero administrar una dosis total igual (8 mg/h) de ropivacaína a través de un catéter perineural poplíteo-ciático no resulta en una diferencia significativa en la tolerancia entre las piernas en la Hora 6. Concluiremos que las intervenciones son equivalentes si el intervalo de confianza del 95 % para la diferencia media en la tolerancia entre las piernas se encuentra dentro del intervalo de tolerancia preespecificado de +/- 10 mA. Este valor se utiliza como la corriente mínima clínicamente relevante, ya que se aproxima al rango de corriente eléctrica tolerado al inicio de la población general; en otras palabras, la variabilidad natural y, por lo tanto, una cantidad relativamente pequeña de corriente para detectar.4 Con base en datos publicados previamente,1,4 asumimos que la desviación estándar de la diferencia de tolerancia entre las piernas es SD=13 mA. Con n=24 sujetos, concluiremos correctamente la equivalencia con aproximadamente un 80% de probabilidad ("potencia"). Alternativamente, si la diferencia de población es de 10 mA, rechazaremos correctamente la equivalencia con una probabilidad del 5%. La diferencia de medias entre tratamientos se estimará mediante Análisis de Covarianza (ANCOVA), utilizando la diferencia de tolerancia inicial como covariable. Los sujetos recibirán cada uno de los dos tratamientos aplicados al azar en las piernas izquierda y derecha.

Los mismos análisis se aplicarán a los criterios de valoración secundarios. Los perfiles de las respuestas a lo largo del tiempo se examinarán con diagramas de espaguetis y medias. Los análisis secundarios adicionales incluirán modelos de efectos mixtos de las medidas repetidas. Estos modelos dan cuenta de la correlación jerárquica de medidas pareadas de cada sujeto a lo largo del tiempo y se utilizarán para probar los efectos de las características de los sujetos, incluidos el sexo, la altura, el peso, el índice de masa corporal y la edad. El modelo también permitirá el análisis simultáneo de todas las observaciones mientras se tiene en cuenta la correlación dentro del sujeto, lo que puede mejorar los errores estándar del diferencial estimado en cada momento. La correlación dentro del sujeto se modelará a través de una intercepción aleatoria específica del sujeto. Esto es similar a una estructura de correlación simétrica compuesta sin un efecto aleatorio. El cambio desde la línea de base, Y, para el sujeto i y el tiempo t se modelará con el modelo lineal de efectos mixtos:

Yi(t¬j) = Yi(0) β0 + 1{t¬j=1}β1 + … + 1{t¬j=9}β9 + bi + eij

donde 1{t¬j=k} es 1 si t¬j=k y 0 en caso contrario. Se supone que las intersecciones aleatorias bi y los residuos eij específicos del sujeto siguen una distribución gaussiana. Presentaremos la diferencia estimada en cada hora con valores de p no ajustados y valores de p ajustados utilizando el método de un solo paso para inferencia simultánea a partir de modelos paramétricos.

Los análisis se ejecutarán utilizando R versión 2.12 (http://www.r-project.org). Los análisis adicionales incluirán la U de Mann-Whitney para comparaciones no paramétricas y la prueba exacta de Fisher para variables categóricas (InStat, GraphPad Software, San Diego, California, Estados Unidos).