Optimalisering av lokalbedøvelseskonsentrasjon for kontinuerlige popliteale-isjias-nerveblokker

Etterforskerne foreslår derfor en frivillig-basert klinisk studie som tester hypotesen om at tilførsel av ropivakain i forskjellige konsentrasjoner og hastigheter (0,1 % ved 8 ml/time vs. 0,4 % ved 2 ml/time) - men med en ekvivalent total basaldose (8 mg). /time)-produserer sammenlignbare effekter når infundert for en kontinuerlig popliteal-isjiasnerveblokkering. Det primære endepunktet vil være toleranse for kutan elektrisk strøm som påføres den plantare delen av foten. Dette er et objektivt endepunkt som har blitt validert i flere tidligere publikasjoner og korrelerer med intra- og postoperativ smerte.

Denne undersøkelsen vil være en randomisert, observatør-maskert, kontrollert, delt kropp, kliniske forsøk med mennesker.

Registrering. Forsøkspersonene vil være frivillige av begge kjønn, 18 år og eldre. Frivillige vil bli oppfordret ved å bruke avisannonser, løpesedler og en eksisterende database med frivillige (IRB-godkjent). Dersom en frivillig oppfyller inkluderings-/ekskluderingskriterier og ønsker studiedeltakelse, vil skriftlig, informert samtykke innhentes. Utvelgelse for inkludering vil ikke være basert på rase eller sosioøkonomisk status. Studiepopulasjonen av interesse inkluderer menn og kvinner av alle raser og sosioøkonomisk status. En uringraviditetstest vil bli gitt til alle kvinner i fertil alder etter skriftlig informert samtykke, men før eventuelle studieintervensjoner. Denne urintesten vil bli administrert av CTRI-pleiepersonell ved bruk av standard, FDA-godkjente uringraviditetstestenheter.

Inklusjonskriterier for studien vil være: (1) alder ≥ 18 år; og (2) villig til å ha bilaterale femorale perineurale katetre plassert med en påfølgende ropivakain-infusjon og motorisk/sensorisk testing i 6 timer, noe som krever en overnatting i UCSD GCRC/CTRI for å tillate dissipasjon av lokalbedøvelsesinfusjonseffekter neste morgen. Eksklusjonskriterier for forsøket vil være: (1) gjeldende daglig bruk av smertestillende midler; (2) opioidbruk i løpet av de siste 4 ukene; (3) ethvert nevro-muskulært underskudd av enten femorale nerver og/eller quadriceps-muskler; (4) sykelig fedme [vekt > 35 kg/m2]; (5) graviditet (som bestemt ved en uringraviditetstest før eventuelle studieintervensjoner); og (6) fengsling. Vi forventer å rekruttere maksimalt 30 friske frivillige; med et mål på 24 for analysen. Utvelgelse for inkludering vil ikke være basert på kjønn, rase eller sosioøkonomisk status. Studiepopulasjonen av interesse inkluderer menn og kvinner av alle raser og sosioøkonomisk status. Det vil ikke være deltakere fra sårbare befolkningsgrupper, som gravide kvinner, barn eller fanger

Perineural kateterinnføring. Etter skriftlig, informert samtykke vil forsøkspersoner bli tatt opp i UCSD CTRI og få demografiske/morfometriske data registrert (f.eks. alder, vekt, høyde). En intravenøs linje vil bli plassert i en øvre ekstremitet, etterfulgt av eksterne monitorer (pulsoksymeter, blodtrykk og EKG), og oksygen ved nesekanyle. Sedasjon vil bli gitt med intravenøs fentanyl (50 mcg) og/eller midazolam (1 mg), eller oral valium (10 mg) og/eller dilaudid (4 mg), etter behov. Forsøkspersonene vil deretter ha bilaterale popliteal-isjias perineurale katetre plassert ved bruk av standard UC San Diego-teknikker som tidligere publisert av gjeldende P.I.7,8

Behandlingsgruppeoppdrag. Forsøkspersonene vil få det høyresidige kateteret tilfeldig tildelt en av to behandlingsgrupper: en ropivakainkonsentrasjon på 0,1 % eller 0,4 %. Forsøkspersonene vil fungere som sine egne kontroller, med den kontralaterale siden som mottar den alternative konsentrasjonen. Investigational Drug Service vil utarbeide randomiseringslisten samt de to ropivakainreservoarene og de to elektroniske infusjonspumpene (SIGMA Spectrum Infusion System, Baxter Healthcare International, Deerfield, IL) som brukes til å infundere ropivakainet. Alle pumper vil være FDA-godkjent for infusjon av lokalbedøvelse. Basalhastigheten for hver infusjon bestemmes av ropivakainkonsentrasjonen i hvert pumpebeholder: 0,1 % (8 mL/t) eller 0,4 % (2 mL/t). Mens basalhastigheten og bolusvolumet vil variere for hver konsentrasjon, vil den totale dosen av lokalbedøvelse være den samme for begge behandlingene (8 mg/t). Lokalbedøvelsesreservoarene vil være inneholdt i en ugjennomsiktig pose utarbeidet av Investigational Drug Service, og infusjonshastighetene vises på pumpene dekket, noe som sikrer maskering for både forsøkspersonene og observatørene (klinisk forskningssykepleier som tar målingene). Etter 6 timer (48 mg) vil infusjonene avbrytes og katetrene fjernes.

Behandlingsgruppe Basalhastighet (mL/t) Basaldose (mg/t) Totaldose (mg i 6 timer) Ropivakain 0,1 % 8 8 48 Ropivakain 0,4 % 2 8 48

Slangen fra pumpene til forsøkspersonene vil bli forsiktig viklet minst 5 rotasjoner og dekket med ugjennomsiktig tape, som maskerer hvilket perineuralt kateter som mottar hvilken behandling (ropivakain er klart, så strømmen gjennom den klare slangen fra tapen til de perineurale katetrene vil ikke være visuelt gjenkjennelig). Forsøkspersonene vil forbli innenfor CTRI til neste morgen, minst til time 22 for den endelige målingen; eller, til deres perineurale infusjon sensoriske og motoriske effekter har forsvunnet. Hvis en forsøksperson ber om tidlig tilbaketrekning fra studien, vil de forbli i CTRI til deres perineurale infusjon sensoriske og motoriske effekter har forsvunnet.

Resultatmålinger. De valgte målene har etablert reliabilitet og validitet og minimal inter-rater-diskordans. Målinger vil bli utført på time 0 (grunnlinje), og på timen frem til time 14, samt påfølgende morgen på time 22. I alle tilfeller vil målinger bli tatt i ryggleie med den dominante siden målt først, etterfulgt av den ikke-dominante siden.

Toleranse for transkutan elektrisk stimulering: Sensorisk persepsjon - dybden av analgesi - vil bli evaluert ved å bruke toleranse for transkutan elektrisk stimulering med samme kvantitative prosedyre validert og brukt i flere kliniske studier. Elektrokardiogramputer er plassert på den laterale siden av plantaroverflaten av foten som er dekket av isjiasnervefordelingen; og toleransen for kutan elektrisk strøm oppnås ved å bruke en nervestimulator. Strømmen økes fra 0 mA til forsøkspersonene oppdager den elektriske strømmen (opptil maksimalt 80 mA), da strømmen registreres og nervestimulatoren slås av.

Muskelstyrke: Vi vil evaluere muskelstyrken med et elektromekanisk dynamometer med isometrisk kraft for å måle kraften som produseres under en maksimal frivillig isometrisk plantarfleksjon (muskler innervert av isjiasnerven). Dynamometeret vil bli plassert mot sengens fotbrett (immobile) og forsøkspersonen vil bli bedt om å bruke 2 sekunder på å oppnå maksimal innsats ved å trekke sammen målmusklene, opprettholde denne innsatsen i 5 sekunder, og deretter slappe av. Målingene rett før perineural ropivakain-administrasjon vil bli utpekt som baseline-målinger, og alle etterfølgende målinger vil bli uttrykt som en prosentandel av pre-infusjonsbaseline.

Mat og drikke: Både mat og tilhørende drikke/vann vil bli levert av sykehuset og servert av pleiepersonalet umiddelbart etter kateterinnsetting. Måltider vil bli gitt gratis til studiefagene. Det er ingen begrensning på oralt inntak etter kateterinnsetting.

Statistisk analyse. Prøvestørrelsesberegninger er basert på hovedmålet med å bestemme forholdet mellom perineural ropivakainkonsentrasjon og kontinuerlige popliteal-isjiasnerveblokkeffekter. For dette formål vil vi utføre en ekvivalensprøve med det primære endepunktet utpekt som maksimal toleranse for transkutan elektrisk stimulering ved time 6. Vi vil ta sikte på å demonstrere at forskjellig konsentrasjon (0,1 % vs. 0,4 %) påført forskjellige ben til hvert individ, men å gi en lik totaldose (8 mg/t) ropivakain gjennom et popliteal-isjias perineuralt kateter ikke resulterer i en betydelig forskjell i toleranse mellom bena på time 6. Vi vil konkludere med at intervensjonene er ekvivalente dersom 95 % konfidensintervall for den gjennomsnittlige forskjellen i toleranse mellom bena er innenfor det forhåndsspesifiserte toleranseintervallet på +/- 10 mA. Denne verdien brukes som den minimalt klinisk relevante strømmen siden den tilnærmer det tolererte elektriske strømområdet ved grunnlinjen til den generelle befolkningen - med andre ord naturlig variasjon og derfor en relativt liten mengde strøm å oppdage.4 Basert på tidligere publiserte data, 1,4, antar vi at standardavviket for toleranseforskjell mellom ben er SD=13 mA. Med n=24 forsøkspersoner vil vi korrekt konkludere ekvivalens med omtrent 80 % sannsynlighet ("makt"). Alternativt, hvis populasjonsforskjellen er 10 mA, vil vi korrekt avvise ekvivalens med sannsynlighet 5%. Gjennomsnittlig forskjell mellom behandlinger vil bli estimert ved analyse av kovarians (ANCOVA), ved å bruke baseline toleranseforskjell som en kovariat. Forsøkspersonene vil motta hver av de to behandlingene påført tilfeldig på venstre og høyre ben.

De samme analysene vil bli brukt på de sekundære endepunktene. Profiler av svarene over tid vil bli undersøkt med spaghetti og gjennomsnittsplott. Ytterligere sekundære analyser vil inkludere blandede effekter modellering av de gjentatte tiltakene. Disse modellene står for den hierarkiske korrelasjonen av sammenkoblede mål fra hvert enkelt emne over tid, og vil bli brukt til å teste effekten av emnekarakteristikker, inkludert kjønn, høyde, vekt, kroppsmasseindeks og alder. Modellen vil også tillate samtidig analyse av alle observasjoner mens den tar hensyn til korrelasjon innenfor faget, noe som kan forbedre standardfeilene til den estimerte differensialen på hvert tidspunkt. Korrelasjonen innen-fag vil bli modellert via et emnespesifikt tilfeldig avskjæring. Dette ligner på en sammensatt symmetrisk korrelasjonsstruktur uten tilfeldig effekt. Endringen fra baseline, Y, for emne i og tid t vil bli modellert med den lineære modellen med blandet effekt:

Yi(t¬j) = Yi(0) β0 + 1{t¬j=1}β1 + … + 1{t¬j=9}β9 + bi + eij

hvor 1{t¬j=k} er 1 hvis t¬j=k og 0 ellers. De subjektspesifikke tilfeldige avskjæringene bi og residualer eij antas å følge en gaussisk fordeling. Vi vil presentere den estimerte forskjellen for hver time med ujusterte p-verdier, og p-verdier justert ved hjelp av enkeltstegsmetoden for samtidig slutning fra parametriske modeller.

Analyser vil bli utført med R versjon 2.12 (http://www.r-project.org). Ytterligere analyser vil inkludere Mann-Whitney U for ikke-parametriske sammenligninger og Fishers eksakte test for kategoriske variabler (InStat, GraphPad Software, San Diego, California, USA).