Optimisation de la concentration d'anesthésique local pour les blocs continus du nerf poplité-sciatique

Les chercheurs proposent donc un essai clinique basé sur des volontaires testant l'hypothèse selon laquelle fournir de la ropivacaïne à différentes concentrations et débits (0,1 % à 8 mL/heure contre 0,4 % à 2 mL/heure) - mais à une dose basale totale équivalente (8 mg /heure) - produit des effets comparables lorsqu'il est perfusé pour un bloc continu du nerf poplité-sciatique. Le critère de jugement principal sera la tolérance au courant électrique cutané appliqué sur la face plantaire du pied. Il s'agit d'un critère d'évaluation objectif qui a été validé dans de nombreuses publications antérieures et qui est en corrélation avec la douleur per- et post-opératoire.

Cette enquête sera un essai clinique randomisé, masqué par un observateur, contrôlé, à corps divisé, sur des sujets humains.

Inscription. Les sujets seront des volontaires des deux sexes, âgés de 18 ans et plus. Les bénévoles seront sollicités à l'aide d'annonces dans les journaux, de dépliants et d'une base de données existante de bénévoles (approuvée par l'IRB). Si un volontaire répond aux critères d'inclusion/exclusion et souhaite participer à l'étude, un consentement écrit et éclairé sera obtenu. La sélection pour l'inclusion ne sera pas basée sur la race ou le statut socio-économique. La population d'étude d'intérêt comprend des hommes et des femmes de toutes races et de tous statuts socio-économiques. Un test de grossesse urinaire sera administré à toutes les femmes en âge de procréer après consentement éclairé écrit mais avant toute intervention de l'étude. Ce test d'urine sera administré par le personnel infirmier du CTRI à l'aide d'appareils de test de grossesse urinaire standard approuvés par la FDA.

Les critères d'inclusion pour l'essai seront : (1) âge ≥ 18 ans ; et (2) disposé à faire placer des cathéters périneuraux fémoraux bilatéraux avec une perfusion ultérieure de ropivacaïne et des tests moteurs / sensoriels pendant 6 heures, nécessitant une nuit à l'UCSD GCRC / CTRI pour permettre la dissipation des effets de la perfusion d'anesthésique local le lendemain matin. Les critères d'exclusion pour l'essai seront : (1) l'utilisation quotidienne actuelle d'analgésiques ; (2) consommation d'opioïdes au cours des 4 semaines précédentes ; (3) tout déficit neuromusculaire des nerfs fémoraux et/ou des muscles quadriceps ; (4) obésité morbide [poids > 35 kg/m2] ; (5) grossesse (telle que déterminée par un test de grossesse urinaire avant toute intervention de l'étude) ; et (6) l'incarcération. Nous prévoyons de recruter un maximum de 30 volontaires sains ; avec un objectif cible de 24 pour l'analyse. La sélection pour l'inclusion ne sera pas basée sur le sexe, la race ou le statut socio-économique. La population d'étude d'intérêt comprend des hommes et des femmes de toutes races et de tous statuts socio-économiques. Il n'y aura pas de participants issus de populations vulnérables, telles que les femmes enceintes, les enfants ou les prisonniers

Insertion du cathéter périneural. Suite à un consentement écrit et éclairé, les sujets seront admis à l'UCSD CTRI et feront enregistrer des données démographiques/morphométriques (par exemple, âge, poids, taille). Une ligne intraveineuse sera placée dans un membre supérieur, suivie de moniteurs externes (oxymètre de pouls, tension artérielle et électrocardiogramme) et d'oxygène par canule nasale. La sédation sera fournie avec du fentanyl intraveineux (50 mcg) et/ou du midazolam (1 mg), ou du valium oral (10 mg) et/ou du dilaudid (4 mg), si nécessaire. Les sujets auront ensuite des cathéters périneuraux poplités-sciatiques bilatéraux placés à l'aide des techniques standard de l'UC San Diego, telles que publiées précédemment par l'actuel P.I.7,8

Affectation du groupe de traitement. Les sujets auront le cathéter du côté droit attribué au hasard à l'un des deux groupes de traitement : une concentration de ropivacaïne de 0,1 % ou 0,4 %. Les sujets agiront comme leurs propres contrôles, le côté controlatéral recevant la concentration alternative. L'Investigational Drug Service préparera la liste de randomisation ainsi que les deux réservoirs de ropivacaïne et les deux pompes à perfusion électroniques (SIGMA Spectrum Infusion System, Baxter Healthcare International, Deerfield, IL) utilisés pour perfuser la ropivacaïne. Toutes les pompes seront approuvées par la FDA pour la perfusion d'anesthésique local. Le débit de base de chaque perfusion sera déterminé par la concentration de ropivacaïne dans chaque réservoir de pompe : 0,1 % (8 mL/h) ou 0,4 % (2 mL/h). Bien que le débit basal et le volume du bolus diffèrent pour chaque concentration, la dose totale d'anesthésique local sera la même pour les deux traitements (8 mg/h). Les réservoirs d'anesthésique local seront contenus dans une poche opaque préparée par le Service Médicament d'Investigation, et les débits de perfusion affichés sur les pompes couvertes, assurant un masquage tant pour les sujets que pour les observateurs (infirmier de recherche clinique prenant les mesures). Après 6 heures (48 mg), les perfusions seront interrompues et les cathéters retirés.

Groupe de traitement Débit basal (mL/h) Dose basale (mg/h) Dose totale (mg en 6 h) Ropivacaïne 0,1 % 8 8 48 Ropivacaïne 0,4 % 2 8 48

Le tube des pompes aux sujets sera doucement enroulé sur au moins 5 rotations et recouvert d'un ruban opaque, masquant quel cathéter périneural reçoit quel traitement (la ropivacaïne est claire, de sorte que le flux à travers le tube transparent du ruban vers les cathéters périneuraux sera ne pas se distinguer visuellement). Les sujets resteront dans le CTRI jusqu'au lendemain matin au moins jusqu'à l'heure 22 pour la mesure finale ; ou, jusqu'à ce que leurs effets sensoriels et moteurs d'infusion périneurale aient disparu. Si un sujet demande un retrait anticipé de l'étude, il restera dans le CTRI jusqu'à ce que les effets sensoriels et moteurs de sa perfusion périneurale soient résolus.

Mesures des résultats. Les mesures sélectionnées ont établi une fiabilité et une validité et une discordance minimale entre les évaluateurs. Les mesures seront effectuées à l'heure 0 (ligne de base), et à l'heure jusqu'à l'heure 14, ainsi que le lendemain matin à l'heure 22. Dans tous les cas, les mesures seront prises en décubitus dorsal avec le côté dominant mesuré en premier, suivi du côté non dominant.

Tolérance de la stimulation électrique transcutanée : la perception sensorielle - profondeur de l'analgésie - sera évaluée en utilisant la tolérance de la stimulation électrique transcutanée avec la même procédure quantitative validée et utilisée dans plusieurs essais cliniques. Les coussinets d'électrocardiogramme sont placés sur la face latérale de la surface plantaire du pied qui est recouverte par la distribution du nerf sciatique ; et, la tolérance au courant électrique cutané est obtenue à l'aide d'un stimulateur nerveux. Le courant est augmenté de 0 mA jusqu'à ce que les sujets détectent le courant électrique (jusqu'à un maximum de 80 mA), moment auquel le courant est enregistré et le stimulateur nerveux s'éteint.

Force musculaire : Nous évaluerons la force musculaire avec un dynamomètre électromécanique à force isométrique pour mesurer la force produite lors d'une flexion plantaire isométrique maximale volontaire (muscles innervés par le nerf sciatique). Le dynamomètre sera placé contre le pied du lit (immobile) et il sera demandé au sujet de prendre 2 secondes pour arriver à l'effort maximum en contractant les muscles cibles, de maintenir cet effort pendant 5 secondes, puis de se détendre. Les mesures immédiatement avant l'administration périneurale de ropivacaïne seront désignées comme mesures de référence, et toutes les mesures ultérieures seront exprimées en pourcentage de la valeur de référence avant la perfusion.

Nourriture et boissons : La nourriture et les boissons/eau d'accompagnement seront fournies par l'hôpital et servies par le personnel infirmier immédiatement après l'insertion du cathéter. Les repas seront fournis gratuitement aux sujets de l'étude. Il n'y a aucune restriction sur la prise orale après l'insertion du cathéter.

Analyses statistiques. Les calculs de la taille de l'échantillon sont basés sur l'objectif principal de déterminer la relation entre la concentration périneurale de ropivacaïne et les effets continus du blocage du nerf poplité-sciatique. À cette fin, nous réaliserons un essai d'équivalence avec le critère d'évaluation principal désigné comme la tolérance maximale à la stimulation électrique transcutanée à l'heure 6. Nous chercherons à démontrer que différer la concentration (0,1 % contre 0,4 %) appliquée aux différentes jambes de chaque sujet, mais fournir une dose totale égale (8 mg/h) de ropivacaïne via un cathéter périnerveux poplité-sciatique n'entraîne pas de une différence significative de tolérance entre les jambes à l'heure 6. Nous conclurons que les interventions sont équivalentes si l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence moyenne de tolérance entre les jambes est contenu dans l'intervalle de tolérance pré-spécifié de +/- 10 mA. Cette valeur est utilisée comme courant minimalement cliniquement pertinent car elle se rapproche de la plage de courant électrique tolérée au départ de la population générale, en d'autres termes, la variabilité naturelle et donc une quantité relativement faible de courant à détecter.4 Sur la base de données publiées précédemment,1,4 nous supposons que l'écart type de la différence de tolérance entre les jambes est SD = 13 mA. Avec n=24 sujets, nous conclurons correctement l'équivalence avec environ 80% de probabilité ("puissance"). Alternativement, si la différence de population est de 10 mA, nous rejetterons correctement l'équivalence avec une probabilité de 5 %. La différence moyenne entre les traitements sera estimée par analyse de covariance (ANCOVA), en utilisant la différence de tolérance de base comme covariable. Les sujets recevront chacun des deux traitements appliqués au hasard sur les jambes gauche et droite.

Les mêmes analyses seront appliquées aux critères secondaires. Les profils des réponses au fil du temps seront examinés avec des graphiques spaghetti et moyens. D'autres analyses secondaires comprendront une modélisation à effets mixtes des mesures répétées. Ces modèles tiennent compte de la corrélation hiérarchique des mesures appariées de chaque sujet au fil du temps et seront utilisés pour tester les effets des caractéristiques du sujet, notamment le sexe, la taille, le poids, l'indice de masse corporelle et l'âge. Le modèle permettra également une analyse simultanée de toutes les observations tout en tenant compte de la corrélation intra-sujet, ce qui peut améliorer les erreurs standard du différentiel estimé à chaque instant. La corrélation intra-sujet sera modélisée via une interception aléatoire spécifique au sujet. Ceci est similaire à une structure de corrélation symétrique composée sans effet aléatoire. Le changement par rapport à la ligne de base, Y, pour le sujet i et le temps t sera modélisé avec le modèle linéaire à effets mixtes :

Yi(t¬j) = Yi(0) β0 + 1{t¬j=1}β1 + … + 1{t¬j=9}β9 + bi + eij

où 1{t¬j=k} vaut 1 si t¬j=k et 0 sinon. Les interceptions aléatoires spécifiques au sujet bi et les résidus eij sont supposés suivre une distribution gaussienne. Nous présenterons la différence estimée à chaque heure avec des valeurs de p non ajustées et des valeurs de p ajustées à l'aide de la méthode en une seule étape pour l'inférence simultanée à partir de modèles paramétriques.

Les analyses seront exécutées à l'aide de R version 2.12 (http://www.r-project.org). Des analyses supplémentaires incluront le Mann-Whitney U pour les comparaisons non paramétriques et le test exact de Fisher pour les variables catégorielles (InStat, GraphPad Software, San Diego, Californie, États-Unis).