Optimalisatie van lokale anesthesieconcentratie voor continue popliteale-heupzenuwblokkades

De onderzoekers stellen daarom een ​​klinisch onderzoek op basis van vrijwilligers voor waarin de hypothese wordt getest dat ropivacaïne wordt toegediend in verschillende concentraties en snelheden (0,1% bij 8 ml/uur vs. 0,4% bij 2 ml/uur) maar met een equivalente totale basale dosis (8 mg /uur) - produceert vergelijkbare effecten bij infusie voor een continue blokkade van de knieholte-heupzenuw. Het primaire eindpunt is tolerantie voor elektrische stroom van de huid die wordt toegepast op de plantaire zijde van de voet. Dit is een objectief eindpunt dat is gevalideerd in meerdere eerdere publicaties en correleert met intra- en postoperatieve pijn.

Dit onderzoek zal een gerandomiseerde, door een waarnemer gemaskeerde, gecontroleerde, split-body, klinische proef met mensen zijn.

Inschrijving. Onderwerpen zijn vrijwilligers van beide geslachten, van 18 jaar en ouder. Vrijwilligers zullen worden geworven met behulp van krantenadvertenties, folders en een bestaande database van vrijwilligers (IRB goedgekeurd). Als een vrijwilliger voldoet aan de inclusie-/uitsluitingscriteria en deelname aan het onderzoek wenst, zal schriftelijke, geïnformeerde toestemming worden verkregen. Selectie voor opname zal niet gebaseerd zijn op ras of sociaaleconomische status. De onderzoekspopulatie van belang omvat mannen en vrouwen van alle rassen en sociaaleconomische status. Een urine-zwangerschapstest zal worden toegediend aan alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd na schriftelijke geïnformeerde toestemming maar vóór enige studie-interventies. Deze urinetest wordt uitgevoerd door CTRI-verplegend personeel met behulp van standaard, door de FDA goedgekeurde urine-zwangerschapstestapparatuur.

Inclusiecriteria voor het onderzoek zijn: (1) leeftijd ≥ 18 jaar; en (2) bereid zijn om bilaterale femorale perineurale katheters te laten plaatsen met daaropvolgend een ropivacaïne-infuus en motorisch/sensorisch testen gedurende 6 uur, waarvoor een overnachting in de UCSD GCRC/CTRI vereist is om de volgende ochtend de lokale anesthetische infusie-effecten te laten verdwijnen. Uitsluitingscriteria voor het onderzoek zijn: (1) huidig ​​dagelijks gebruik van pijnstillers; (2) opioïdengebruik in de afgelopen 4 weken; (3) elk neuromusculair tekort van ofwel femorale zenuwen en/of quadricepsspieren; (4) morbide obesitas [gewicht > 35 kg/m2]; (5) zwangerschap (zoals bepaald door een urine-zwangerschapstest voorafgaand aan enige onderzoeksinterventie); en (6) opsluiting. We verwachten maximaal 30 gezonde vrijwilligers te werven; met een streefdoel van 24 voor de analyse. Selectie voor opname zal niet gebaseerd zijn op geslacht, ras of sociaaleconomische status. De onderzoekspopulatie van belang omvat mannen en vrouwen van alle rassen en sociaaleconomische status. Er zullen geen deelnemers zijn uit kwetsbare bevolkingsgroepen, zoals zwangere vrouwen, kinderen of gevangenen

Perineurale katheter inbrengen. Na schriftelijke, geïnformeerde toestemming worden proefpersonen toegelaten tot de UCSD CTRI en worden demografische/morfometrische gegevens vastgelegd (bijv. leeftijd, gewicht, lengte). Er wordt een intraveneuze lijn in een bovenste extremiteit geplaatst, gevolgd door externe monitoren (pulsoximeter, bloeddruk en ECG) en zuurstof door een neuscanule. Sedatie zal worden gegeven met intraveneus fentanyl (50 mcg) en/of midazolam (1 mg), of oraal valium (10 mg) en/of dilaudid (4 mg), indien nodig. Proefpersonen zullen dan bilaterale popliteale-sciatische perineurale katheters laten plaatsen met behulp van standaard UC San Diego-technieken zoals eerder gepubliceerd door de huidige P.I.7,8

Opdracht behandelgroep. Proefpersonen krijgen de rechtszijdige katheter willekeurig toegewezen aan een van de twee behandelingsgroepen: een ropivacaïneconcentratie van 0,1% of 0,4%. Onderwerpen zullen fungeren als hun eigen controles, waarbij de contralaterale zijde de alternatieve concentratie ontvangt. De Investigational Drug Service zal de randomisatielijst opstellen, evenals de twee ropivacaïnereservoirs en twee elektronische infuuspompen (SIGMA Spectrum Infusion System, Baxter Healthcare International, Deerfield, IL) die worden gebruikt om de ropivacaïne te infunderen. Alle pompen zijn door de FDA goedgekeurd voor infusie van plaatselijke verdoving. De basale snelheid van elke infusie wordt bepaald door de ropivacaïneconcentratie in elk pompreservoir: 0,1% (8 ml/uur) of 0,4% (2 ml/uur). Hoewel de basale snelheid en het bolusvolume voor elke concentratie verschillen, is de totale dosis lokaal anestheticum voor beide behandelingen hetzelfde (8 mg/uur). De lokale anesthesiereservoirs zullen worden bewaard in een ondoorzichtige zak die is opgesteld door de Investigational Drug Service, en de infusiesnelheden die op de pompen worden weergegeven, zijn afgedekt, waardoor maskering voor zowel de proefpersonen als de waarnemers (klinisch onderzoeksverpleegkundige die de metingen uitvoert) wordt gegarandeerd. Na 6 uur (48 mg) worden de infusies stopgezet en worden de katheters verwijderd.

Behandelgroep Basale snelheid (ml/uur) Basale dosis (mg/uur) Totale dosis (mg in 6 uur) Ropivacaïne 0,1% 8 8 48 Ropivacaïne 0,4% 2 8 48

De slang van de pompen naar de proefpersonen wordt voorzichtig minimaal 5 omwentelingen gemaakt en bedekt met ondoorzichtige tape, waarbij wordt gemaskeerd welke perineurale katheter welke behandeling krijgt (ropivacaïne is helder, dus de stroom door de doorzichtige slang van de tape naar de perineurale katheters zal visueel niet te onderscheiden zijn). Proefpersonen blijven binnen de CTRI tot de volgende ochtend, in ieder geval tot uur 22 voor de laatste meting; of totdat de sensorische en motorische effecten van hun perineurale infusie zijn verdwenen. Als een proefpersoon om vervroegde terugtrekking uit het onderzoek verzoekt, blijft hij in de CTRI totdat de sensorische en motorische effecten van de perineurale infusie zijn verdwenen.

Uitkomstmetingen. De geselecteerde metingen hebben betrouwbaarheid en validiteit en minimale interbeoordelaarsdiscordantie vastgesteld. Metingen worden uitgevoerd op uur 0 (basislijn) en op het hele uur tot uur 14, evenals de volgende ochtend om uur 22. In alle gevallen wordt gemeten in rugligging, waarbij eerst de dominante zijde wordt gemeten en daarna de niet-dominante zijde.

Tolerantie van transcutane elektrische stimulatie: Sensorische perceptie - diepte van analgesie - zal worden geëvalueerd met behulp van tolerantie van transcutane elektrische stimulatie met dezelfde kwantitatieve procedure gevalideerd en gebruikt in meerdere klinische onderzoeken. Elektrocardiogrampads worden op het laterale aspect van het plantaire oppervlak van de voet geplaatst dat wordt bedekt door de heupzenuwdistributie; en de tolerantie voor elektrische huidstroom wordt verkregen met behulp van een zenuwstimulator. De stroom wordt verhoogd van 0 mA totdat proefpersonen de elektrische stroom detecteren (tot een maximum van 80 mA), waarna de stroom wordt geregistreerd en de zenuwstimulator wordt uitgeschakeld.

Spierkracht: We zullen de spierkracht evalueren met een isometrische kracht elektromechanische dynamometer om de kracht te meten die wordt geproduceerd tijdens een maximale vrijwillige isometrische plantairflexie (spieren geïnnerveerd door de heupzenuw). De dynamometer wordt tegen het voeteneind van het bed (onbeweeglijk) geplaatst en de proefpersoon wordt gevraagd om 2 seconden de tijd te nemen om tot maximale inspanning te komen door de doelspieren samen te trekken, deze inspanning gedurende 5 seconden aan te houden en dan te ontspannen. De metingen onmiddellijk voorafgaand aan de perineurale toediening van ropivacaïne zullen worden aangeduid als basislijnmetingen, en alle volgende metingen zullen worden uitgedrukt als een percentage van de pre-infusie basislijn.

Eten en drinken: zowel eten als begeleidende dranken/water worden verstrekt door het ziekenhuis en geserveerd door het verplegend personeel onmiddellijk na het inbrengen van de katheter. Maaltijden worden gratis verstrekt aan de proefpersonen. Er is geen beperking op de orale inname na het inbrengen van de katheter.

Statistische analyse. De berekeningen van de steekproefomvang zijn gebaseerd op het primaire doel van het bepalen van de relatie tussen perineurale ropivacaïneconcentratie en continue popliteale-heupzenuwblokkade-effecten. Hiertoe zullen we een equivalentieonderzoek uitvoeren met als primair eindpunt de maximale tolerantie voor transcutane elektrische stimulatie op uur 6. We zullen proberen aan te tonen dat een verschillende concentratie (0,1% vs. 0,4%) toegepast op verschillende benen van elke proefpersoon, maar het toedienen van een gelijke totale dosis (8 mg/uur) ropivacaïne via een popliteale-sciatische perineurale katheter niet resulteert in een significant verschil in tolerantie tussen benen op Uur 6. We zullen concluderen dat de ingrepen gelijkwaardig zijn als het 95% betrouwbaarheidsinterval voor het gemiddelde verschil in tolerantie tussen de benen binnen het vooraf gespecificeerde tolerantie-interval van +/- 10 mA valt. Deze waarde wordt gebruikt als de minimaal klinisch relevante stroom, aangezien deze het getolereerde elektrische stroombereik bij de basislijn van de algemene bevolking benadert, met andere woorden natuurlijke variabiliteit en dus een relatief kleine hoeveelheid te detecteren stroom.4 Op basis van eerder gepubliceerde gegevens1,4 gaan we ervan uit dat de standaarddeviatie van het tolerantieverschil tussen de benen SD=13 mA is. Met n=24 proefpersonen zullen we de equivalentie correct concluderen met een waarschijnlijkheid van ongeveer 80% ("power"). Als het populatieverschil 10 mA is, zullen we de equivalentie correct verwerpen met een waarschijnlijkheid van 5%. Het gemiddelde verschil tussen behandelingen zal worden geschat door analyse van covariantie (ANCOVA), met behulp van basislijntolerantieverschil als covariabele. Onderwerpen krijgen elk van de twee behandelingen willekeurig toegepast op de linker- en rechterbenen.

Dezelfde analyses zullen worden toegepast op de secundaire eindpunten. Profielen van de reacties in de loop van de tijd zullen worden onderzocht met spaghetti en gemiddelde plots. Verdere secundaire analyses omvatten modellering met gemengde effecten van de herhaalde maatregelen. Deze modellen verklaren de hiërarchische correlatie van gepaarde metingen van elk onderwerp in de loop van de tijd, en zullen worden gebruikt om de effecten van onderwerpkenmerken te testen, waaronder geslacht, lengte, gewicht, body mass index en leeftijd. Het model maakt ook gelijktijdige analyse van alle waarnemingen mogelijk, terwijl rekening wordt gehouden met correlatie binnen het onderwerp, wat de standaardfouten van het geschatte verschil op elk tijdstip kan verbeteren. De correlatie binnen het onderwerp zal worden gemodelleerd via een onderwerpspecifiek willekeurig intercept. Dit is vergelijkbaar met een samengestelde symmetrische correlatiestructuur zonder willekeurig effect. De verandering vanaf baseline, Y, voor subject i en tijd t wordt gemodelleerd met het lineaire mixed-effect model:

Yi(t¬j) = Yi(0) β0 + 1{t¬j=1}β1 + … + 1{t¬j=9}β9 + bi + eij

waarbij 1{t¬j=k} 1 is als t¬j=k en anders 0. Aangenomen wordt dat de subject-specifieke willekeurige onderscheppingen bi en residuen eij een Gaussiaanse verdeling volgen. We zullen het geschatte verschil op elk uur presenteren met niet-gecorrigeerde p-waarden en p-waarden aangepast met behulp van de eenstapsmethode voor gelijktijdige gevolgtrekking uit parametrische modellen.

Analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van R-versie 2.12 (http://www.r-project.org). Aanvullende analyses omvatten de Mann-Whitney U voor niet-parametrische vergelijkingen en Fisher's exact test voor categorische variabelen (InStat, GraphPad Software, San Diego, Californië, Verenigde Staten).