Ottimizzazione della concentrazione di anestetico locale per blocchi continui del nervo popliteo-sciatico

I ricercatori propongono quindi uno studio clinico basato su volontari che verifichi l'ipotesi che la somministrazione di ropivacaina a diverse concentrazioni e velocità (0,1% a 8 ml/ora contro 0,4% a 2 ml/ora) - ma a una dose basale totale equivalente (8 mg /ora)-produce effetti comparabili quando infuso per un blocco continuo del nervo popliteo-sciatico. L'endpoint primario sarà la tolleranza alla corrente elettrica cutanea applicata sull'aspetto plantare del piede. Questo è un endpoint oggettivo che è stato convalidato in più pubblicazioni precedenti e correla con il dolore intra e post-operatorio.

Questa indagine sarà una sperimentazione clinica randomizzata, con osservatore mascherato, controllato, a corpo diviso, su soggetti umani.

Iscrizione. I soggetti saranno volontari di entrambi i sessi, dai 18 anni in su. I volontari saranno sollecitati utilizzando annunci sui giornali, volantini e un database esistente di volontari (approvato dall'IRB). Se un volontario soddisfa i criteri di inclusione/esclusione e desidera partecipare allo studio, sarà ottenuto il consenso informato scritto. La selezione per l'inclusione non si baserà sulla razza o sullo stato socioeconomico. La popolazione oggetto di studio comprende uomini e donne di tutte le razze e condizioni socioeconomiche. Un test di gravidanza sulle urine verrà somministrato a tutte le donne in età fertile dopo il consenso informato scritto ma prima di qualsiasi intervento di studio. Questo test delle urine verrà somministrato dal personale infermieristico CTRI utilizzando dispositivi standard per test di gravidanza sulle urine approvati dalla FDA.

I criteri di inclusione per lo studio saranno: (1) età ≥ 18 anni; e (2) disposti a sottoporsi a posizionamento di cateteri perineurali femorali bilaterali con successiva infusione di ropivacaina e test motorio/sensoriale per 6 ore, richiedendo un pernottamento nell'UCSD GCRC/CTRI per consentire la dissipazione degli effetti dell'infusione di anestetico locale entro la mattina seguente. I criteri di esclusione per lo studio saranno: (1) attuale uso quotidiano di analgesici; (2) uso di oppioidi nelle 4 settimane precedenti; (3) qualsiasi deficit neuromuscolare dei nervi femorali e/o dei muscoli quadricipiti; (4) obesità patologica [peso > 35 kg/m2]; (5) gravidanza (come determinato da un test di gravidanza sulle urine prima di qualsiasi intervento dello studio); e (6) incarcerazione. Prevediamo di reclutare un massimo di 30 volontari sani; con un obiettivo obiettivo di 24 per l'analisi. La selezione per l'inclusione non si baserà su sesso, razza o stato socioeconomico. La popolazione oggetto di studio comprende uomini e donne di tutte le razze e condizioni socioeconomiche. Non ci saranno partecipanti appartenenti a popolazioni vulnerabili, come donne incinte, bambini o detenuti

Inserimento del catetere perineurale. A seguito del consenso informato scritto, i soggetti saranno ammessi all'UCSD CTRI e verranno registrati i dati demografici/morfometrici (ad esempio età, peso, altezza). Una linea endovenosa verrà posizionata in un'estremità superiore, seguita da monitor esterni (pulsossimetro, pressione sanguigna ed ECG) e ossigeno dalla cannula nasale. La sedazione sarà fornita con fentanyl per via endovenosa (50 mcg) e/o midazolam (1 mg), o valium orale (10 mg) e/o dilaudid (4 mg), se necessario. I soggetti avranno quindi cateteri perineurali popliteo-sciatici bilaterali posizionati utilizzando tecniche standard UC San Diego come precedentemente pubblicato dall'attuale PI7,8

Assegnazione del gruppo di trattamento. I soggetti avranno il catetere del lato destro assegnato in modo casuale a uno dei due gruppi di trattamento: una concentrazione di ropivacaina dello 0,1% o dello 0,4%. I soggetti agiranno come propri controlli, con il lato controlaterale che riceve la concentrazione alternativa. L'Investigational Drug Service preparerà l'elenco di randomizzazione, nonché i due serbatoi di ropivacaina e le due pompe elettroniche per infusione (SIGMA Spectrum Infusion System, Baxter Healthcare International, Deerfield, IL) utilizzate per infondere la ropivacaina. Tutte le pompe saranno approvate dalla FDA per l'infusione di anestetico locale. La velocità basale di ciascuna infusione sarà determinata dalla concentrazione di ropivacaina in ciascun serbatoio della pompa: 0,1% (8 mL/h) o 0,4% (2 mL/h). Mentre la velocità basale e il volume del bolo saranno diversi per ciascuna concentrazione, la dose totale di anestetico locale sarà la stessa per entrambi i trattamenti (8 mg/h). I serbatoi di anestetico locale saranno contenuti all'interno di una sacca opaca preparata dal Servizio antidroga sperimentale e le velocità di infusione visualizzate sulle pompe coperte, garantendo il mascheramento sia per i soggetti che per gli osservatori (infermiere di ricerca clinica che effettua le misurazioni). Dopo 6 ore (48 mg), le infusioni verranno interrotte e i cateteri rimossi.

Gruppo di trattamento Velocità basale (mL/h) Dose basale (mg/h) Dose totale (mg in 6 h) Ropivacaina 0,1% 8 8 48 Ropivacaina 0,4% 2 8 48

Il tubo dalle pompe ai soggetti verrà avvolto delicatamente per almeno 5 rotazioni e coperto con nastro adesivo, mascherando quale catetere perineurale sta ricevendo quale trattamento (la ropivacaina è trasparente, quindi il flusso attraverso il tubo trasparente dal nastro ai cateteri perineurali sarà non essere visivamente distinguibile). I soggetti rimarranno all'interno del CTRI fino al mattino successivo almeno fino all'Ora 22 per la misurazione finale; o, fino a quando i loro effetti sensoriali e motori dell'infusione perineurale non si sono risolti. Se un soggetto richiede il ritiro anticipato dallo studio, rimarrà nel CTRI fino alla risoluzione degli effetti sensoriali e motori dell'infusione perineurale.

Misurazioni dei risultati. Le misure selezionate hanno stabilito l'affidabilità e la validità e la minima discordanza inter-valutatore. Le misurazioni verranno eseguite all'ora 0 (linea di base) e nell'ora fino all'ora 14, nonché la mattina seguente all'ora 22. In tutti i casi, le misurazioni verranno effettuate in posizione supina con il lato dominante misurato per primo, seguito dal lato non dominante.

Tolleranza della stimolazione elettrica transcutanea: la percezione sensoriale - profondità dell'analgesia - sarà valutata utilizzando la tolleranza della stimolazione elettrica transcutanea con la stessa procedura quantitativa validata e utilizzata in più studi clinici. Gli elettrodi per elettrocardiogramma sono posizionati sulla faccia laterale della superficie plantare del piede che è coperta dalla distribuzione del nervo sciatico; e, la tolleranza alla corrente elettrica cutanea è ottenuta utilizzando uno stimolatore nervoso. La corrente viene aumentata da 0 mA fino a quando i soggetti rilevano la corrente elettrica (fino a un massimo di 80 mA), momento in cui la corrente viene registrata e lo stimolatore nervoso viene spento.

Forza muscolare: Valuteremo la forza muscolare con un dinamometro elettromeccanico a forza isometrica per misurare la forza prodotta durante una massima flessione plantare isometrica volontaria (muscoli innervati dal nervo sciatico). Il dinamometro verrà posizionato contro la pediera del letto (immobile) e al soggetto verrà chiesto di impiegare 2 secondi per arrivare al massimo sforzo contraendo i muscoli bersaglio, mantenere questo sforzo per 5 secondi e poi rilassarsi. Le misurazioni immediatamente prima della somministrazione perineurale di ropivacaina saranno designate come misurazioni basali e tutte le misurazioni successive saranno espresse come percentuale del valore basale pre-infusione.

Cibo e bevande: sia il cibo che le bevande/acqua di accompagnamento saranno forniti dall'ospedale e serviti dal personale infermieristico immediatamente dopo l'inserimento del catetere. I pasti saranno forniti gratuitamente ai soggetti dello studio. Non vi è alcuna restrizione sull'assunzione orale dopo l'inserimento del catetere.

Analisi statistica. I calcoli delle dimensioni del campione si basano sull'obiettivo primario di determinare la relazione tra la concentrazione perineurale di ropivacaina e gli effetti continui del blocco del nervo popliteo-sciatico. A tal fine, eseguiremo una prova di equivalenza con l'endpoint primario designato come la massima tolleranza alla stimolazione elettrica transcutanea all'ora 6. Mireremo a dimostrare che la diversa concentrazione (0,1% vs. 0,4%) applicata alle diverse gambe di ciascun soggetto, ma fornendo una dose totale uguale (8 mg/h) di ropivacaina attraverso un catetere perineurale popliteo-sciatico non si traduce in una differenza significativa nella tolleranza tra le gambe all'ora 6. Concluderemo che gli interventi sono equivalenti se l'intervallo di confidenza del 95% per la differenza media di tolleranza tra le gambe è contenuto nell'intervallo di tolleranza pre-specificato di +/- 10 mA. Questo valore viene utilizzato come corrente minimamente rilevante dal punto di vista clinico poiché si avvicina all'intervallo di corrente elettrica tollerato al basale della popolazione generale, in altre parole, variabilità naturale e quindi una quantità relativamente piccola di corrente da rilevare.4 Sulla base dei dati precedentemente pubblicati,1,4 assumiamo che la deviazione standard della differenza di tolleranza tra le gambe sia SD=13 mA. Con n=24 soggetti, concluderemo correttamente l'equivalenza con circa l'80% di probabilità ("potenza"). In alternativa, se la differenza di popolazione è di 10 mA, rifiuteremo correttamente l'equivalenza con probabilità del 5%. La differenza media tra i trattamenti sarà stimata mediante l'analisi della covarianza (ANCOVA), utilizzando la differenza di tolleranza al basale come covariata. I soggetti riceveranno ciascuno dei due trattamenti applicati in modo casuale alle gambe sinistra e destra.

Le stesse analisi saranno applicate agli endpoint secondari. I profili delle risposte nel tempo saranno esaminati con spaghetti e grafici medi. Ulteriori analisi secondarie includeranno la modellazione a effetti misti delle misure ripetute. Questi modelli tengono conto della correlazione gerarchica delle misure accoppiate di ciascun soggetto nel tempo e verranno utilizzati per testare gli effetti delle caratteristiche del soggetto, inclusi sesso, altezza, peso, indice di massa corporea ed età. Il modello consentirà anche l'analisi simultanea di tutte le osservazioni tenendo conto della correlazione all'interno del soggetto, che può migliorare gli errori standard del differenziale stimato in ogni punto temporale. La correlazione all'interno del soggetto sarà modellata tramite un'intercettazione casuale specifica del soggetto. Questo è simile a una struttura di correlazione simmetrica composta senza un effetto casuale. La variazione dalla linea di base, Y, per il soggetto i e il tempo t sarà modellata con il modello lineare a effetti misti:

Yi(t¬j) = Yi(0) β0 + 1{t¬j=1}β1 + … + 1{t¬j=9}β9 + bi + eij

dove 1{t¬j=k} è 1 se t¬j=k e 0 altrimenti. Si presume che le intercettazioni casuali bi e i residui eij specifici per soggetto seguano una distribuzione gaussiana. Presenteremo la differenza stimata ad ogni ora con valori p non aggiustati e valori p aggiustati utilizzando il metodo a passaggio singolo per l'inferenza simultanea da modelli parametrici.

Le analisi verranno eseguite utilizzando R versione 2.12 (http://www.r-project.org). Ulteriori analisi includeranno la Mann-Whitney U per i confronti non parametrici e il test esatto di Fisher per le variabili categoriche (InStat, GraphPad Software, San Diego, California, Stati Uniti).