Otimizando a concentração do anestésico local para bloqueios contínuos do nervo poplíteo-ciático

Os investigadores, portanto, propõem um ensaio clínico baseado em voluntários testando a hipótese de que o fornecimento de ropivacaína em diferentes concentrações e taxas (0,1% a 8 mL/hora vs. 0,4% a 2 mL/hora) - mas em uma dose basal total equivalente (8 mg /hora) - produz efeitos comparáveis ​​quando infundido para um bloqueio contínuo do nervo poplíteo-ciático. O endpoint primário será a tolerância à corrente elétrica cutânea aplicada no aspecto plantar do pé. Este é um endpoint objetivo que foi validado em várias publicações anteriores e se correlaciona com a dor intra e pós-operatória.

Esta investigação será um ensaio clínico randomizado, com observador mascarado, controlado, corpo dividido e seres humanos.

Inscrição. Os participantes serão voluntários de ambos os sexos, com idade igual ou superior a 18 anos. Os voluntários serão solicitados usando anúncios em jornais, folhetos e um banco de dados existente de voluntários (aprovado pelo IRB). Se um voluntário atender aos critérios de inclusão/exclusão e desejar participar do estudo, será obtido consentimento informado por escrito. A seleção para inclusão não será baseada em raça ou status socioeconômico. A população do estudo de interesse inclui homens e mulheres de todas as raças e status socioeconômico. Um teste de gravidez de urina será administrado a todas as mulheres em idade reprodutiva após consentimento informado por escrito, mas antes de qualquer intervenção do estudo. Este teste de urina será administrado pela equipe de enfermagem do CTRI usando dispositivos de teste de gravidez de urina padrão aprovados pela FDA.

Os critérios de inclusão para o estudo serão: (1) idade ≥ 18 anos; e (2) disposto a colocar cateteres perineurais femorais bilaterais com infusão subsequente de ropivacaína e testes motores/sensoriais por 6 horas, exigindo pernoite no UCSD GCRC/CTRI para permitir a dissipação dos efeitos da infusão do anestésico local na manhã seguinte. Os critérios de exclusão para o estudo serão: (1) uso diário atual de analgésicos; (2) uso de opioides nas últimas 4 semanas; (3) qualquer déficit neuromuscular dos nervos femorais e/ou músculos quadríceps; (4) obesidade mórbida [peso > 35 kg/m2]; (5) gravidez (conforme determinado por um teste de gravidez de urina antes de qualquer intervenção do estudo); e (6) encarceramento. Esperamos recrutar no máximo 30 voluntários saudáveis; com uma meta alvo de 24 para a análise. A seleção para inclusão não será baseada em gênero, raça ou status socioeconômico. A população do estudo de interesse inclui homens e mulheres de todas as raças e status socioeconômico. Não haverá participantes de populações vulneráveis, como mulheres grávidas, crianças ou presidiários

Inserção de cateter perineural. Após consentimento informado por escrito, os indivíduos serão admitidos no UCSD CTRI e terão dados demográficos/morfométricos registrados (por exemplo, idade, peso, altura). Uma linha intravenosa será colocada em uma extremidade superior, seguida por monitores externos (oxímetro de pulso, pressão arterial e eletrocardiograma) e oxigênio por cânula nasal. A sedação será fornecida com fentanil intravenoso (50 mcg) e/ou midazolam (1 mg), ou valium oral (10 mg) e/ou dilaudid (4 mg), conforme necessário. Os indivíduos terão então cateteres perineurais poplíteo-ciáticos bilaterais colocados usando técnicas padrão da UC San Diego, conforme publicado anteriormente pelo atual P.I.7,8

Atribuição do Grupo de Tratamento. Os indivíduos terão o cateter do lado direito atribuído aleatoriamente a um dos dois grupos de tratamento: uma concentração de ropivacaína de 0,1% ou 0,4%. Os indivíduos atuarão como seus próprios controles, com o lado contralateral recebendo a concentração alternativa. O Serviço de Medicamentos em Investigação preparará a lista de randomização, bem como os dois reservatórios de ropivacaína e duas bombas de infusão eletrônicas (SIGMA Spectrum Infusion System, Baxter Healthcare International, Deerfield, IL) usados ​​para infundir a ropivacaína. Todas as bombas serão aprovadas pela FDA para infusão de anestésico local. A taxa basal de cada infusão será determinada pela concentração de ropivacaína em cada reservatório da bomba: 0,1% (8 mL/h) ou 0,4% (2 mL/h). Embora a taxa basal e o volume do bolus sejam diferentes para cada concentração, a dose total de anestésico local será a mesma para ambos os tratamentos (8 mg/h). Os reservatórios de anestésico local estarão contidos em uma bolsa opaca preparada pelo Serviço de Medicamentos em Investigação, e as taxas de infusão exibidas nas bombas cobertas, garantindo o mascaramento tanto para os sujeitos quanto para os observadores (enfermeira de pesquisa clínica fazendo as medições). Após 6 horas (48 mg), as infusões serão descontinuadas e os cateteres removidos.

Grupo de tratamento Dose basal (mL/h) Dose basal (mg/h) Dose total (mg em 6 h) Ropivacaína 0,1% 8 8 48 Ropivacaína 0,4% 2 8 48

O tubo das bombas para os indivíduos será enrolado suavemente em pelo menos 5 rotações e coberto com fita opaca, mascarando qual cateter perineural está recebendo qual tratamento (ropivacaína é transparente, então o fluxo através do tubo transparente da fita para os cateteres perineurais será não ser visualmente distinguíveis). Os indivíduos permanecerão no CTRI até a manhã seguinte, pelo menos até a hora 22 para a medição final; ou, até que seus efeitos sensoriais e motores de infusão perineural tenham sido resolvidos. Se um sujeito solicitar a retirada antecipada do estudo, ele permanecerá no CTRI até que seus efeitos sensoriais e motores de infusão perineural tenham sido resolvidos.

Medições de resultado. As medidas selecionadas estabeleceram confiabilidade e validade e discordância mínima entre avaliadores. As medições serão realizadas na hora 0 (linha de base) e na hora até a hora 14, bem como na manhã seguinte na hora 22. Em todos os casos, as medições serão feitas na posição supina com o lado dominante medido primeiro, seguido pelo lado não dominante.

Tolerância à estimulação elétrica transcutânea: A percepção sensorial - profundidade da analgesia - será avaliada usando a tolerância à estimulação elétrica transcutânea com o mesmo procedimento quantitativo validado e utilizado em vários ensaios clínicos. As almofadas de eletrocardiograma são colocadas na face lateral da superfície plantar do pé que é coberta pela distribuição do nervo ciático; e, a tolerância à corrente elétrica cutânea é obtida por meio de um estimulador de nervos. A corrente é aumentada de 0 mA até que os sujeitos detectem a corrente elétrica (até um máximo de 80 mA), momento em que a corrente é registrada e o estimulador de nervos é desligado.

Força muscular: Avaliaremos a força muscular com um dinamômetro eletromecânico de força isométrica para medir a força produzida durante uma flexão plantar isométrica voluntária máxima (músculos inervados pelo nervo ciático). O dinamômetro será colocado contra os pés da cama (imóvel) e será solicitado ao sujeito que leve 2 segundos para atingir o esforço máximo contraindo os músculos alvo, mantenha esse esforço por 5 segundos e depois relaxe. As medições imediatamente antes da administração perineural de ropivacaína serão designadas como medições de linha de base, e todas as medições subsequentes serão expressas como uma porcentagem da linha de base pré-infusão.

Alimentos e Bebidas: Tanto os alimentos quanto as bebidas/água que os acompanham serão fornecidos pelo hospital e servidos pela equipe de enfermagem imediatamente após a inserção do cateter. As refeições serão fornecidas gratuitamente aos sujeitos do estudo. Não há restrição na ingestão oral após a inserção do cateter.

Análise Estatística. Os cálculos do tamanho da amostra são baseados no objetivo principal de determinar a relação entre a concentração perineural de ropivacaína e os efeitos contínuos do bloqueio do nervo isquiático-poplíteo. Para tanto, realizaremos um ensaio de equivalência com o endpoint primário designado como a tolerância máxima à estimulação elétrica transcutânea na Hora 6. Nosso objetivo é demonstrar que a diferença na concentração (0,1% vs. 0,4%) aplicada em diferentes pernas de cada sujeito, mas o fornecimento de uma dose total igual (8 mg/h) de ropivacaína por meio de um cateter perineural poplíteo-isquiático não resulta em uma diferença significativa na tolerância entre as pernas na Hora 6. Concluímos que as intervenções são equivalentes se o intervalo de confiança de 95% para a diferença média na tolerância entre as pernas estiver contido no intervalo de tolerância pré-especificado de +/- 10 mA. Este valor é usado como a corrente minimamente relevante clinicamente, uma vez que se aproxima da faixa de corrente elétrica tolerada na linha de base da população em geral - em outras palavras, variabilidade natural e, portanto, uma quantidade relativamente pequena de corrente a ser detectada.4 Com base em dados publicados anteriormente,1,4 assumimos que o desvio padrão da diferença de tolerância entre as pernas é SD=13 mA. Com n=24 sujeitos, concluiremos corretamente a equivalência com aproximadamente 80% de probabilidade ("poder"). Alternativamente, se a diferença populacional for de 10 mA, rejeitaremos corretamente a equivalência com probabilidade de 5%. A diferença média entre os tratamentos será estimada pela Análise de Covariância (ANCOVA), usando a diferença de tolerância basal como covariável. Os indivíduos receberão cada um dos dois tratamentos aplicados aleatoriamente nas pernas esquerda e direita.

As mesmas análises serão aplicadas aos endpoints secundários. Perfis das respostas ao longo do tempo serão examinados com gráficos de espaguete e média. Outras análises secundárias incluirão modelagem de efeitos mistos das medidas repetidas. Esses modelos representam a correlação hierárquica de medidas pareadas de cada sujeito ao longo do tempo e serão usados ​​para testar os efeitos das características do sujeito, incluindo sexo, altura, peso, índice de massa corporal e idade. O modelo também permitirá a análise simultânea de todas as observações enquanto contabiliza a correlação dentro do assunto, o que pode melhorar os erros padrão do diferencial estimado em cada ponto de tempo. A correlação dentro do sujeito será modelada por meio de uma interceptação aleatória específica do sujeito. Isso é semelhante a uma estrutura de correlação simétrica composta sem um efeito aleatório. A mudança da linha de base, Y, para o sujeito i e tempo t será modelada com o modelo linear de efeito misto:

Yi(t¬j) = Yi(0) β0 + 1{t¬j=1}β1 + … + 1{t¬j=9}β9 + bi + eij

onde 1{t¬j=k} é 1 se t¬j=k e 0 caso contrário. Os interceptos aleatórios específicos do sujeito bi e os resíduos eij são assumidos como seguindo uma distribuição gaussiana. Apresentaremos a diferença estimada a cada hora com p-valores não ajustados e p-valores ajustados pelo método de passo único para inferência simultânea a partir de modelos paramétricos.

As análises serão executadas usando R versão 2.12 (http://www.r-project.org). Análises adicionais incluirão o Mann-Whitney U para comparações não paramétricas e o teste exato de Fisher para variáveis ​​categóricas (InStat, GraphPad Software, San Diego, Califórnia, Estados Unidos).