Optimering af lokalbedøvelseskoncentration for kontinuerlige popliteale-iskiasnerveblokke

Efterforskerne foreslår derfor et frivilligt-baseret klinisk forsøg, der tester hypotesen om, at der tilføres ropivacain i forskellige koncentrationer og hastigheder (0,1 % ved 8 ml/time vs. 0,4 % ved 2 ml/time) - men med en ækvivalent total basaldosis (8 mg) /time)-producerer sammenlignelige effekter, når det infunderes for en kontinuerlig popliteal-ischiasnerveblokering. Det primære endepunkt vil være tolerance over for kutan elektrisk strøm påført på fodens plantare aspekt. Dette er et objektivt endepunkt, der er blevet valideret i flere tidligere publikationer og korrelerer med intra- og postoperativ smerte.

Denne undersøgelse vil være et randomiseret, observatør-maskeret, kontrolleret, split-body, klinisk forsøg med mennesker.

Tilmelding. Forsøgspersonerne vil være frivillige af begge køn, 18 år og ældre. Frivillige vil blive opfordret ved hjælp af avisannoncer, løbesedler og en eksisterende database over frivillige (IRB godkendt). Hvis en frivillig opfylder inklusions-/udelukkelseskriterier og ønsker studiedeltagelse, indhentes skriftligt informeret samtykke. Udvælgelse til inklusion vil ikke være baseret på race eller socioøkonomisk status. Studiepopulationen af ​​interesse omfatter mænd og kvinder af alle racer og socioøkonomisk status. En uringraviditetstest vil blive givet til alle kvinder i den fødedygtige alder efter skriftligt informeret samtykke, men før eventuelle undersøgelsesinterventioner. Denne urintest vil blive administreret af CTRI-plejepersonale ved hjælp af standard, FDA-godkendte uringraviditetstestudstyr.

Inklusionskriterier for forsøget vil være: (1) alder ≥ 18 år; og (2) villig til at få anbragt bilaterale femorale perineurale katetre med en efterfølgende ropivacain-infusion og motorisk/sensorisk testning i 6 timer, hvilket kræver en overnatning i UCSD GCRC/CTRI for at muliggøre dissipation af lokalbedøvende infusionseffekter den følgende morgen. Udelukkelseskriterier for forsøget vil være: (1) aktuel daglig brug af analgetika; (2) opioidbrug inden for de foregående 4 uger; (3) ethvert neuro-muskulært underskud af enten femorale nerver og/eller quadriceps-muskler; (4) sygelig fedme [vægt > 35 kg/m2]; (5) graviditet (som bestemt ved en uringraviditetstest forud for eventuelle undersøgelsesinterventioner); og (6) fængsling. Vi forventer at rekruttere maksimalt 30 raske frivillige; med et mål på 24 for analysen. Udvælgelse til inklusion vil ikke være baseret på køn, race eller socioøkonomisk status. Studiepopulationen af ​​interesse omfatter mænd og kvinder af alle racer og socioøkonomisk status. Der vil ikke være deltagere fra sårbare befolkningsgrupper, såsom gravide kvinder, børn eller fanger

Perineural kateter indsættelse. Efter skriftligt informeret samtykke vil forsøgspersoner blive optaget på UCSD CTRI og få demografiske/morfometriske data registreret (f.eks. alder, vægt, højde). En intravenøs linje vil blive placeret i en øvre ekstremitet, efterfulgt af eksterne monitorer (pulsoximeter, blodtryk og EKG) og ilt ved næsekanyle. Sedation vil blive forsynet med intravenøs fentanyl (50 mcg) og/eller midazolam (1 mg), eller oral valium (10 mg) og/eller dilaudid (4 mg), efter behov. Forsøgspersoner vil derefter få anbragt bilaterale popliteal-ischias perineurale katetre ved brug af standard UC San Diego-teknikker som tidligere offentliggjort af den nuværende P.I.7,8

Behandlingsgruppeopgave. Forsøgspersonerne vil få det højresidede kateter tildelt tilfældigt til en af ​​to behandlingsgrupper: en ropivacainkoncentration på 0,1 % eller 0,4 %. Forsøgspersoner vil fungere som deres egne kontroller, hvor den kontralaterale side modtager den alternative koncentration. Investigational Drug Service vil udarbejde randomiseringslisten samt de to ropivacain-reservoirer og to elektroniske infusionspumper (SIGMA Spectrum Infusion System, Baxter Healthcare International, Deerfield, IL), der bruges til at infundere ropivacainen. Alle pumper vil være godkendt af FDA til infusion af lokalbedøvelse. Basalhastigheden for hver infusion vil blive bestemt af ropivacainkoncentrationen i hvert pumpereservoir: 0,1 % (8 ml/time) eller 0,4 % (2 ml/time). Mens basalhastigheden og bolusvolumenet vil variere for hver koncentration, vil den samlede dosis af lokalbedøvelse være den samme for begge behandlinger (8 mg/time). Lokalbedøvelsesbeholderne vil være indeholdt i en uigennemsigtig pose, der er udarbejdet af Investigational Drug Service, og infusionshastighederne vises på pumperne dækket, hvilket sikrer maskering for både forsøgspersoner og observatører (klinisk forskningssygeplejerske, der tager målingerne). Efter 6 timer (48 mg) vil infusionerne blive afbrudt, og katetrene fjernes.

Behandlingsgruppe Basal Rate (mL/t) Basal Dose (mg/t) Total dosis (mg i 6 timer) Ropivacain 0,1% 8 8 48 Ropivacain 0,4% 2 8 48

Slangen fra pumperne til forsøgspersonerne vil blive forsigtigt viklet mindst 5 omdrejninger og dækket med uigennemsigtig tape, hvilket maskerer hvilket perineuralt kateter der modtager hvilken behandling (ropivacain er klart, så flowet gennem den klare slange fra tapen til de perineurale katetre vil ikke kunne skelnes visuelt). Forsøgspersoner vil forblive inden for CTRI indtil den følgende morgen i det mindste indtil time 22 til den endelige måling; eller indtil deres perineurale infusions sensoriske og motoriske virkninger er forsvundet. Hvis en forsøgsperson anmoder om tidlig tilbagetrækning fra undersøgelsen, vil de forblive i CTRI, indtil deres perineurale infusion sensoriske og motoriske virkninger er forsvundet.

Resultatmålinger. De udvalgte mål har etableret reliabilitet og validitet og minimal inter-rater-diskordans. Målingerne vil blive udført på time 0 (basislinje) og i timen indtil time 14, samt den følgende morgen på time 22. I alle tilfælde vil der blive taget målinger i liggende stilling med den dominante side målt først, efterfulgt af den ikke-dominante side.

Tolerance over for transkutan elektrisk stimulation: Sensorisk perception - dybden af ​​analgesi - vil blive evalueret ved hjælp af tolerance for transkutan elektrisk stimulation med den samme kvantitative procedure valideret og brugt i flere kliniske forsøg. Elektrokardiogrampuder placeres på det laterale aspekt af fodens plantaroverflade, som er dækket af iskiasnervefordelingen; og tolerancen over for kutan elektrisk strøm opnås ved hjælp af en nervestimulator. Strømmen øges fra 0 mA, indtil forsøgspersoner registrerer den elektriske strøm (op til maks. 80 mA), på hvilket tidspunkt strømmen registreres, og nervestimulatoren slukkes.

Muskelstyrke: Vi vil evaluere muskelstyrken med et elektromekanisk dynamometer med isometrisk kraft for at måle den kraft, der produceres under en maksimal frivillig isometrisk plantar-fleksion (muskler innerveret af ischiasnerven). Dynamometeret vil blive placeret mod sengens fodplade (immobilt), og forsøgspersonen vil blive bedt om at bruge 2 sekunder på at opnå maksimal indsats ved at trække målmusklerne sammen, opretholde denne indsats i 5 sekunder og derefter slappe af. Målingerne umiddelbart før perineural ropivacain-administration vil blive betegnet som baseline-målinger, og alle efterfølgende målinger vil blive udtrykt som en procentdel af præ-infusionens baseline.

Mad og drikke: Både mad og medfølgende drikkevarer/vand vil blive leveret af hospitalet og serveret af plejepersonalet umiddelbart efter kateterindsættelse. Måltider vil blive leveret gratis til studiefagene. Der er ingen begrænsning på oral indtagelse efter kateterindsættelse.

Statistisk analyse. Prøvestørrelsesberegninger er baseret på det primære formål med at bestemme forholdet mellem perineural ropivacainkoncentration og kontinuerlige popliteal-ischiasnerveblokeringseffekter. Til dette formål vil vi udføre et ækvivalensforsøg med det primære endepunkt udpeget som den maksimale tolerance over for transkutan elektrisk stimulation ved time 6. Vi vil sigte efter at demonstrere, at forskellig koncentration (0,1 % vs. 0,4 %) påført forskellige ben af ​​hvert individ, men at give en lige stor total dosis (8 mg/time) af ropivacain gennem et popliteal-ischias perineuralt kateter ikke resulterer i en signifikant forskel i tolerance mellem benene ved time 6. Vi vil konkludere, at interventionerne er ækvivalente, hvis 95 % konfidensintervallet for den gennemsnitlige forskel i tolerance mellem ben er indeholdt inden for det forud specificerede toleranceinterval på +/- 10 mA. Denne værdi bruges som den minimalt klinisk relevante strøm, da den tilnærmer sig det tolererede elektriske strømområde ved basislinjen for den generelle befolkning - med andre ord naturlig variabilitet og derfor en relativt lille mængde strøm at detektere.4 Baseret på tidligere offentliggjorte data, 1,4 antager vi standardafvigelsen af ​​toleranceforskellen mellem benene er SD=13 mA. Med n=24 forsøgspersoner vil vi korrekt konkludere ækvivalens med ca. 80 % sandsynlighed ("power"). Alternativt, hvis populationsforskellen er 10 mA, vil vi korrekt afvise ækvivalens med sandsynlighed 5%. Den gennemsnitlige forskel mellem behandlinger vil blive estimeret ved analyse af kovarians (ANCOVA), ved at bruge baseline toleranceforskel som en kovariat. Forsøgspersonerne vil modtage hver af de to behandlinger påført tilfældigt på venstre og højre ben.

De samme analyser vil blive anvendt på de sekundære endepunkter. Profiler af svarene over tid vil blive undersøgt med spaghetti og gennemsnitsplot. Yderligere sekundære analyser vil omfatte mixed-effects modellering af de gentagne målinger. Disse modeller tager højde for den hierarkiske korrelation af parrede mål fra hvert emne over tid og vil blive brugt til at teste virkningerne af emnets karakteristika, herunder køn, højde, vægt, kropsmasseindeks og alder. Modellen vil også tillade simultan analyse af alle observationer, mens den tager højde for inden-subjekt-korrelation, hvilket kan forbedre standardfejlene for den estimerede differential på hvert tidspunkt. Korrelationen inden for emnet vil blive modelleret via et emnespecifikt tilfældigt opskæring. Dette svarer til en sammensat symmetrisk korrelationsstruktur uden en tilfældig effekt. Ændringen fra baseline, Y, for emne i og tid t vil blive modelleret med den lineære mixed-effect model:

Yi(t¬j) = Yi(0) β0 + 1{t¬j=1}β1 + … + 1{t¬j=9}β9 + bi + eij

hvor 1{t¬j=k} er 1 hvis t¬j=k og 0 ellers. De subjektspecifikke tilfældige intercepts bi og residualer eij antages at følge en Gauss-fordeling. Vi vil præsentere den estimerede forskel for hver time med ujusterede p-værdier og p-værdier justeret ved hjælp af enkelttrinsmetoden til samtidig inferens fra parametriske modeller.

Analyser vil blive udført ved hjælp af R version 2.12 (http://www.r-project.org). Yderligere analyser vil omfatte Mann-Whitney U til ikke-parametriske sammenligninger og Fishers eksakte test for kategoriske variabler (InStat, GraphPad Software, San Diego, Californien, USA).