Optimalizace koncentrace lokálního anestetika pro kontinuální blokády poplitealně-ischiatického nervu

Vyšetřovatelé proto navrhují klinickou studii založenou na dobrovolnících, která testuje hypotézu, že poskytování ropivakainu v různých koncentracích a rychlostech (0,1 % při 8 ml/hod vs. 0,4 % při 2 ml/hod) – ale při ekvivalentní celkové bazální dávce (8 mg /hodina)-vyvolává srovnatelné účinky při infuzi pro nepřetržitý blok podkolenního sedacího nervu. Primárním koncovým bodem bude tolerance ke kožnímu elektrickému proudu aplikovanému na chodidlo. Toto je objektivní cílový bod, který byl ověřen v mnoha předchozích publikacích a koreluje s intra- a pooperační bolestí.

Toto vyšetřování bude randomizovaná, maskovaná pozorovatelem, kontrolovaná klinická studie s rozděleným tělem na lidských subjektech.

Zápis. Subjekty budou dobrovolníci obou pohlaví, věk 18 let a starší. Dobrovolníci budou získáváni pomocí novinových inzerátů, letáků a existující databáze dobrovolníků (schváleno IRB). Pokud dobrovolník splňuje kritéria pro zařazení/vyloučení a přeje si účast ve studii, bude získán písemný informovaný souhlas. Výběr pro zařazení nebude založen na rase nebo socioekonomickém postavení. Studovaná populace zahrnuje muže a ženy všech ras a socioekonomického postavení. Těhotenský test z moči bude proveden všem ženám ve fertilním věku po písemném informovaném souhlasu, ale před jakýmikoli intervencemi ve studii. Tento test moči bude provádět ošetřující personál CTRI pomocí standardních těhotenských testů moči schválených FDA.

Kritéria pro zařazení do studie budou: (1) věk ≥ 18 let; a (2) ochotu umístit bilaterální femorální perineurální katétry s následnou infuzí ropivakainu a motorickým/senzorickým testováním po dobu 6 hodin, což vyžaduje přenocování v UCSD GCRC/CTRI, aby se umožnilo rozptýlení účinků lokální anestetické infuze do následujícího rána. Kritéria pro vyloučení ze studie budou: (1) současné denní užívání analgetik; (2) užívání opioidů během předchozích 4 týdnů; (3) jakýkoli nervosvalový deficit buď femorálních nervů a/nebo čtyřhlavého svalu stehenního; (4) morbidní obezita [hmotnost > 35 kg/m2]; (5) těhotenství (jak je stanoveno těhotenským testem z moči před jakýmikoli intervencemi ve studii); a (6) uvěznění. Očekáváme nábor maximálně 30 zdravých dobrovolníků; s cílovým cílem 24 pro analýzu. Výběr pro zařazení nebude založen na pohlaví, rase nebo socioekonomickém postavení. Studovaná populace zahrnuje muže a ženy všech ras a socioekonomického postavení. Nebudou žádní účastníci ze zranitelné skupiny obyvatel, jako jsou těhotné ženy, děti nebo vězni

Zavedení perineurálního katétru. Po písemném informovaném souhlasu budou subjekty přijaty do UCSD CTRI a budou mít zaznamenány demografické/morfometrické údaje (např. věk, váha, výška). Do horní končetiny bude zavedena intravenózní linka, následovaná externími monitory (pulzní oxymetr, krevní tlak a EKG) a kyslíkem pomocí nosní kanyly. Sedace bude poskytnuta intravenózním fentanylem (50 mcg) a/nebo midazolamem (1 mg) nebo perorálním valium (10 mg) a/nebo dilaudidem (4 mg), podle potřeby. Subjektům se poté zavedou bilaterální popliteálně-ischiatické perineurální katétry pomocí standardních technik UC San Diego, jak bylo dříve publikováno aktuálním P.I.7,8

Zařazení do léčebné skupiny. Subjektům bude pravostranný katétr náhodně přiřazen do jedné ze dvou léčebných skupin: koncentrace ropivakainu 0,1 % nebo 0,4 %. Subjekty budou působit jako jejich vlastní kontroly, přičemž kontralaterální strana obdrží alternativní koncentraci. Investigational Drug Service připraví randomizační seznam a také dva zásobníky ropivakainu a dvě elektronické infuzní pumpy (SIGMA Spectrum Infusion System, Baxter Healthcare International, Deerfield, IL) používané k infuzi ropivakainu. Všechny pumpy budou schváleny FDA pro infuzi lokálního anestetika. Bazální rychlost každé infuze bude určena koncentrací ropivakainu v každém zásobníku pumpy: 0,1 % (8 ml/h) nebo 0,4 % (2 ml/h). Zatímco bazální rychlost a objem bolusu se budou pro každou koncentraci lišit, celková dávka lokálního anestetika bude pro obě ošetření stejná (8 mg/h). Zásobníky lokálního anestetika budou obsaženy v neprůhledném vaku připraveném Investigation Drug Service a rychlosti infuze zobrazené na pumpách budou zakryty, což zajistí maskování pro subjekty i pozorovatele (sestra klinického výzkumu provádějící měření). Po 6 hodinách (48 mg) budou infuze přerušeny a katétry odstraněny.

Léčebná skupina Bazální dávka (ml/h) Bazální dávka (mg/h) Celková dávka (mg za 6 h) Ropivakain 0,1 % 8 8 48 Ropivakain 0,4 % 2 8 48

Hadičky z pump k subjektům budou jemně navinuty alespoň 5 otáčkami a překryty neprůhlednou páskou, aby se zakrylo, který perineurální katétr je léčen (ropivakain je čirý, takže průtok přes čirou hadičku z pásky do perineurálních katétrů bude nelze vizuálně odlišit). Subjekty zůstanou v CTRI do následujícího rána alespoň do 22. hodiny pro závěrečné měření; nebo dokud jejich perineurální infuze nevymizí senzorické a motorické účinky. Pokud subjekt požádá o předčasné stažení ze studie, zůstane v CTRI, dokud jeho senzorické a motorické účinky perineurální infuze nevymizí.

Měření výsledků. Vybraná měření mají stanovenou spolehlivost a validitu a minimální nesoulad mezi hodnotiteli. Měření se provedou v hodinu 0 (základní hodnota) a v hodinu do 14 hodiny a také následující ráno v hodinu 22. Ve všech případech bude měření prováděno v poloze na zádech, přičemž dominantní strana bude měřena jako první, poté bude následovat nedominantní strana.

Tolerance transkutánní elektrické stimulace: Senzorické vnímání - hloubka analgezie - bude hodnocena pomocí tolerance transkutánní elektrické stimulace se stejným kvantitativním postupem ověřeným a použitým v mnoha klinických studiích. Elektrokardiografické podložky jsou umístěny na laterální straně plantárního povrchu nohy, která je pokryta distribucí sedacího nervu; a tolerance ke kožnímu elektrickému proudu se získá pomocí nervového stimulátoru. Proud se zvyšuje z 0 mA, dokud subjekty nedetekují elektrický proud (až do maxima 80 mA), v tomto okamžiku se zaznamená proud a nervový stimulátor se vypne.

Svalová síla: Svalovou sílu budeme vyhodnocovat pomocí izometrického silového elektromechanického dynamometru, abychom změřili sílu vytvořenou během maximální dobrovolné izometrické plantární flexe (svaly inervované sedacím nervem). Dynamometr bude umístěn proti nožní desce lůžka (nehybný) a subjekt bude požádán, aby 2 sekundy vynaložil maximální úsilí na kontrakci cílových svalů, udržoval toto úsilí po dobu 5 sekund a poté se uvolnil. Měření bezprostředně před perineurálním podáním ropivakainu budou označena jako základní měření a všechna následující měření budou vyjádřena jako procento výchozí hodnoty před infuzí.

Jídlo a pití: Jídlo i doprovodné nápoje/vodu poskytne nemocnice a ošetřující personál je podá ihned po zavedení katétru. Stravování bude studijním subjektům poskytováno bezplatně. Neexistuje žádné omezení pro perorální příjem po zavedení katétru.

Statistická analýza. Výpočty velikosti vzorku jsou založeny na primárním cíli určit vztah mezi perineurální koncentrací ropivakainu a účinky kontinuálního blokády poplitealně-ischiatického nervu. Za tímto účelem provedeme test ekvivalence s primárním koncovým bodem určeným jako maximální tolerance k transkutánní elektrické stimulaci v hodině 6. Budeme se snažit prokázat, že odlišná koncentrace (0,1 % vs. 0,4 %) aplikovaná na různé nohy každého subjektu, ale poskytnutí stejné celkové dávky (8 mg/h) ropivakainu přes poplitealně-ischiatický perineurální katétr nevede k významný rozdíl v toleranci mezi nohama v hodině 6. Dojdeme k závěru, že intervence jsou ekvivalentní, pokud je 95% interval spolehlivosti pro střední rozdíl v toleranci mezi větvemi obsažen v předem specifikovaném tolerančním intervalu +/- 10 mA. Tato hodnota se používá jako minimálně klinicky relevantní proud, protože se blíží tolerovanému rozsahu elektrického proudu na začátku běžné populace – jinými slovy přirozená variabilita, a tudíž relativně malé množství proudu k detekci.4 Na základě dříve publikovaných dat1,4 předpokládáme, že standardní odchylka tolerančního rozdílu mezi rameny je SD=13 mA. S n=24 subjekty správně uzavřeme ekvivalenci s přibližně 80% pravděpodobností („moc“). Alternativně, pokud je rozdíl populace 10 mA, správně zamítneme ekvivalenci s pravděpodobností 5 %. Průměrný rozdíl mezi ošetřeními bude odhadnut analýzou kovariance (ANCOVA), s použitím rozdílu základní linie tolerance jako kovariance. Subjekty obdrží každé ze dvou ošetření aplikovaných náhodně na levou a pravou nohu.

Stejné analýzy budou aplikovány na sekundární koncové body. Profily odpovědí v čase budou zkoumány pomocí grafů se špagetami a průměrem. Další sekundární analýzy budou zahrnovat modelování smíšených efektů opakovaných opatření. Tyto modely zohledňují hierarchickou korelaci párových měření od každého subjektu v průběhu času a budou použity k testování účinků charakteristik subjektu, včetně pohlaví, výšky, hmotnosti, indexu tělesné hmotnosti a věku. Model také umožní simultánní analýzu všech pozorování při zohlednění korelace v rámci subjektu, což může zlepšit standardní chyby odhadovaného rozdílu v každém časovém bodě. Vnitrosubjektová korelace bude modelována prostřednictvím subjektově specifického náhodného zachycení. To je podobné složené symetrické korelační struktuře bez náhodného efektu. Změna od základní linie, Y, pro subjekt i a čas t bude modelována pomocí lineárního modelu se smíšeným efektem:

Yi(t¬j) = Yi(0) β0 + 1{t¬j=1}β1 + … + 1{t¬j=9}β9 + bi + eij

kde 1{t¬j=k} je 1, pokud t¬j=ka 0 jinak. Předpokládá se, že subjektově specifické náhodné úseky bi a rezidua eij sledují Gaussovo rozdělení. Budeme prezentovat odhadovaný rozdíl v každou hodinu s neupravenými p-hodnotami a p-hodnotami upravenými pomocí jednokrokové metody pro simultánní odvození z parametrických modelů.

Analýzy budou prováděny pomocí R verze 2.12 (http://www.r-project.org). Další analýzy budou zahrnovat Mann-Whitney U pro neparametrická srovnání a Fisherův exaktní test pro kategorické proměnné (InStat, GraphPad Software, San Diego, Kalifornie, Spojené státy americké).