Оптимизация концентрации местного анестетика для непрерывной блокады подколенно-седалищного нерва

Поэтому исследователи предлагают провести клиническое исследование на добровольцах для проверки гипотезы о том, что применение ропивакаина в различных концентрациях и дозах (0,1% при 8 мл/час против 0,4% при 2 мл/час), но в эквивалентной общей дозе (8 мг /час) - дает сопоставимые эффекты при инфузии для непрерывной блокады подколенно-седалищного нерва. Первичной конечной точкой будет толерантность к кожному электрическому току, воздействующему на подошвенную поверхность стопы. Это объективная конечная точка, которая была подтверждена в нескольких предыдущих публикациях и коррелирует с интра- и послеоперационной болью.

Это исследование будет рандомизированным, контролируемым, контролируемым, с участием людей в масках наблюдателя, разделенным телом.

Зачисление. Субъектами будут добровольцы обоих полов в возрасте 18 лет и старше. Добровольцы будут привлекаться с использованием объявлений в газетах, листовок и существующей базы данных добровольцев (одобрено IRB). Если доброволец соответствует критериям включения/исключения и желает участвовать в исследовании, будет получено письменное информированное согласие. Отбор для включения не будет основываться на расе или социально-экономическом статусе. Исследуемая группа населения включает мужчин и женщин всех рас и социально-экономического статуса. Анализ мочи на беременность будет проводиться всем женщинам детородного возраста после письменного информированного согласия, но до каких-либо вмешательств в рамках исследования. Этот анализ мочи будет проводиться медперсоналом CTRI с использованием стандартных устройств для тестирования мочи на беременность, одобренных FDA.

Критериями включения в исследование будут: (1) возраст ≥ 18 лет; и (2) готовность установить двусторонние бедренные периневральные катетеры с последующей инфузией ропивакаина и моторно-сенсорным тестированием в течение 6 часов, что требует пребывания на ночь в UCSD GCRC/CTRI, чтобы позволить рассеять эффекты инфузии местного анестетика к следующему утру. Критериями исключения из исследования будут: (1) текущий ежедневный прием анальгетиков; (2) употребление опиоидов в течение предыдущих 4 недель; (3) любой нервно-мышечный дефицит бедренных нервов и/или четырехглавых мышц; (4) патологическое ожирение [вес > 35 кг/м2]; (5) беременность (определяемая с помощью теста мочи на беременность до любых вмешательств в рамках исследования); и (6) лишение свободы. Мы рассчитываем набрать максимум 30 здоровых добровольцев; с целевой целью 24 для анализа. Выбор для включения не будет основываться на поле, расе или социально-экономическом статусе. Исследуемая группа населения включает мужчин и женщин всех рас и социально-экономического статуса. Не будет участников из уязвимых групп населения, таких как беременные женщины, дети или заключенные.

Установка периневрального катетера. После письменного информированного согласия субъекты будут допущены к UCSD CTRI и будут зарегистрированы демографические/морфометрические данные (например, возраст, вес, рост). Внутривенный катетер будет помещен в верхнюю конечность, после чего будут установлены внешние мониторы (пульсоксиметр, артериальное давление и ЭКГ) и кислород через назальную канюлю. Седация будет обеспечиваться внутривенным введением фентанила (50 мкг) и/или мидазолама (1 мг), или перорального валиума (10 мг) и/или дилаудида (4 мг), при необходимости. Затем субъектам будут установлены двусторонние подколенно-седалищные периневральные катетеры с использованием стандартных методов Калифорнийского университета в Сан-Диего, как ранее опубликовано текущим P.I.7,8.

Назначение лечебной группы. Субъекты будут иметь правосторонний катетер, случайным образом распределенный в одну из двух групп лечения: концентрация ропивакаина 0,1% или 0,4%. Субъекты будут выступать в качестве своих собственных контролей, а контралатеральная сторона получает альтернативную концентрацию. Служба по исследованию лекарственных средств подготовит список рандомизации, а также два резервуара для ропивакаина и два электронных инфузионных насоса (SIGMA Spectrum Infusion System, Baxter Healthcare International, Deerfield, IL), используемых для инфузии ропивакаина. Все помпы будут одобрены FDA для инфузий местного анестетика. Базальная скорость каждой инфузии будет определяться концентрацией ропивакаина в каждом резервуаре насоса: 0,1% (8 мл/ч) или 0,4% (2 мл/ч). Хотя базальная скорость и объем болюса будут различаться для каждой концентрации, общая доза местного анестетика будет одинаковой для обоих видов лечения (8 мг/ч). Резервуары с местным анестетиком будут помещены в непрозрачный пакет, подготовленный Исследовательской службой по наркотикам, а скорости инфузии будут отображаться на закрытых насосах, обеспечивая маскировку как для субъектов, так и для наблюдателей (медицинская сестра, проводящая клинические исследования, проводящая измерения). Через 6 часов (48 мг) инфузии прекращают и удаляют катетеры.

Группа лечения Базальная скорость (мл/ч) Базальная доза (мг/ч) Общая доза (мг за 6 ч) Ропивакаин 0,1% 8 8 48 Ропивакаин 0,4% 2 8 48

Трубки от помп к субъектам будут аккуратно намотаны, по крайней мере, на 5 оборотов и покрыты непрозрачной лентой, маскируя, какой периневральный катетер получает какое лечение (ропивакаин прозрачен, поэтому поток через прозрачную трубку от ленты к периневральным катетерам будет визуально не различимы). Субъекты останутся в CTRI до следующего утра, по крайней мере, до 22 часов для окончательного измерения; или до тех пор, пока не исчезнут сенсорные и двигательные эффекты периневральной инфузии. Если субъект просит о досрочном выходе из исследования, он останется в CTRI до тех пор, пока его сенсорные и двигательные эффекты периневральной инфузии не исчезнут.

Измерение результатов. Выбранные меры показали надежность и валидность, а также минимальное расхождение между экспертами. Измерения будут выполняться в час 0 (базовый уровень) и в час до 14 часов, а также на следующее утро в 22 часа. Во всех случаях измерения будут проводиться в положении лежа, при этом сначала измеряется доминирующая сторона, а затем недоминантная сторона.

Переносимость чрескожной электростимуляции: Сенсорное восприятие — глубина обезболивания — будет оцениваться с использованием переносимости чрескожной электростимуляции с помощью той же количественной процедуры, которая была утверждена и использовалась в нескольких клинических испытаниях. Подушечки для электрокардиограммы помещают на латеральную сторону подошвенной поверхности стопы, которая покрыта седалищным нервом; и толерантность к кожному электрическому току достигается с помощью нервного стимулятора. Ток увеличивается от 0 мА до тех пор, пока испытуемые не обнаружат электрический ток (максимум до 80 мА), после чего ток записывается и нейростимулятор отключается.

Мышечная сила: Мы будем оценивать мышечную силу с помощью электромеханического динамометра изометрической силы, чтобы измерить силу, создаваемую во время максимального произвольного изометрического подошвенного сгибания (мышцы, иннервируемые седалищным нервом). Динамометр будет размещен у изножья кровати (неподвижного), и субъекта попросят в течение 2 секунд прийти к максимальному усилию, сокращающему целевые мышцы, поддерживать это усилие в течение 5 секунд, а затем расслабиться. Измерения непосредственно перед периневральным введением ропивакаина будут обозначены как исходные измерения, а все последующие измерения будут выражены в процентах от исходного уровня до инфузии.

Еда и напитки. Еда и сопутствующие напитки/вода будут предоставлены больницей и поданы медсестрами сразу после введения катетера. Питание для испытуемых предоставляется бесплатно. Нет ограничений на пероральный прием после введения катетера.

Статистический анализ. Расчеты размера выборки основаны на основной цели определения взаимосвязи между периневральной концентрацией ропивакаина и продолжительными эффектами блокады подколенно-седалищного нерва. С этой целью мы проведем исследование эквивалентности с первичной конечной точкой, обозначенной как максимальная толерантность к чрескожной электрической стимуляции через 6 часов. Мы постараемся продемонстрировать, что различная концентрация (0,1% против 0,4%), применяемая к разным ногам каждого субъекта, но введение равной общей дозы (8 мг/ч) ропивакаина через подколенно-седалищный периневральный катетер не приводит к значительная разница в переносимости между ногами в час 6. Мы придем к выводу, что вмешательства эквивалентны, если 95% доверительный интервал для средней разницы в толерантности между ногами находится в пределах предварительно заданного интервала допуска +/- 10 мА. Это значение используется как минимально клинически значимый ток, поскольку оно приблизительно соответствует допустимому диапазону электрического тока на исходном уровне для населения в целом — другими словами, естественная изменчивость и, следовательно, относительно небольшая величина тока для обнаружения.4 Основываясь на ранее опубликованных данных1,4, мы предполагаем, что стандартное отклонение разницы допусков между ветвями составляет SD=13 мА. При n = 24 субъектах мы сделаем правильный вывод об эквивалентности примерно с вероятностью 80% («мощность»). В качестве альтернативы, если разность популяций составляет 10 мА, мы правильно отклоним эквивалентность с вероятностью 5%. Средняя разница между видами лечения будет оцениваться с помощью анализа ковариации (ANCOVA) с использованием исходной разницы толерантности в качестве ковариации. Субъекты будут подвергаться каждому из двух видов лечения, случайным образом применяемых к левой и правой ногам.

Тот же анализ будет применяться к вторичным конечным точкам. Профили ответов с течением времени будут исследованы с помощью спагетти и средних графиков. Дальнейший вторичный анализ будет включать моделирование смешанных эффектов повторных измерений. Эти модели учитывают иерархическую корреляцию парных показателей каждого субъекта с течением времени и будут использоваться для проверки влияния характеристик субъекта, включая пол, рост, вес, индекс массы тела и возраст. Модель также позволит проводить одновременный анализ всех наблюдений с учетом внутрисубъектной корреляции, что может улучшить стандартные ошибки расчетного дифференциала в каждый момент времени. Внутрисубъектная корреляция будет моделироваться посредством случайного перехвата для конкретного субъекта. Это похоже на составную симметричную корреляционную структуру без случайного эффекта. Изменение по сравнению с исходным уровнем Y для субъекта i и времени t будет смоделировано с помощью линейной модели со смешанными эффектами:

Yi(t¬j) = Yi(0) β0 + 1{t¬j=1}β1 + … + 1{t¬j=9}β9 + bi + eij

где 1{t¬j=k} равно 1, если t¬j=k, и 0 в противном случае. Предполагается, что зависящие от субъекта случайные перехваты bi и остатки eij следуют распределению Гаусса. Мы представим расчетную разницу в каждый час с нескорректированными значениями p и значениями p, скорректированными с использованием одноэтапного метода для одновременного вывода из параметрических моделей.

Анализы будут выполняться с использованием R версии 2.12 (http://www.r-project.org). Дополнительные анализы будут включать U-критерий Манна-Уитни для непараметрических сравнений и точный критерий Фишера для категориальных переменных (InStat, GraphPad Software, Сан-Диего, Калифорния, США).