Optimering av lokalbedövningskoncentration för kontinuerliga nervblockader i popliteal-ischiasnerv

Utredarna föreslår därför en frivilligbaserad klinisk prövning som testar hypotesen att tillhandahållande av ropivakain i olika koncentrationer och hastigheter (0,1 % vid 8 ml/timme mot 0,4 % vid 2 ml/timme) - men med en ekvivalent total basal dos (8 mg) /timme) - ger jämförbara effekter vid infundering för ett kontinuerligt blockering av popliteal-ischiasnerven. Den primära ändpunkten kommer att vara tolerans mot hudelektrisk ström som appliceras på fotens plantarsida. Detta är en objektiv endpoint som har validerats i flera tidigare publikationer och korrelerar med intra- och postoperativ smärta.

Denna undersökning kommer att vara en randomiserad, observatörsmaskerad, kontrollerad, delad kropp, klinisk prövning av människor.

Inskrivning. Ämnen kommer att vara frivilliga av båda könen, 18 år och äldre. Volontärer kommer att efterfrågas med hjälp av tidningsannonser, flygblad och en befintlig databas med volontärer (IRB godkänd). Om en volontär uppfyller kriterierna för inkludering/uteslutning och önskar deltagande i studien, kommer skriftligt informerat samtycke att erhållas. Urval för inkludering kommer inte att baseras på ras eller socioekonomisk status. Studiepopulationen av intresse inkluderar män och kvinnor av alla raser och socioekonomisk status. Ett uringraviditetstest kommer att ges till alla kvinnor i fertil ålder efter skriftligt informerat samtycke men före eventuella studieinterventioner. Detta urintest kommer att administreras av CTRI-sjuksköterskor med hjälp av standardiserade, FDA-godkända uringraviditetstestenheter.

Inklusionskriterier för prövningen kommer att vara: (1) ålder ≥ 18 år; och (2) villig att ha bilaterala femorala perineurala katetrar placerade med en efterföljande ropivakaininfusion och motorisk/sensorisk testning i 6 timmar, vilket kräver en övernattning i UCSD GCRC/CTRI för att tillåta försvinnande av lokalanestetiska infusionseffekter senast följande morgon. Uteslutningskriterier för försöket kommer att vara: (1) aktuell daglig användning av smärtstillande medel; (2) opioidanvändning under de senaste 4 veckorna; (3) varje neuromuskulärt underskott av antingen femorala nerver och/eller quadricepsmuskler; (4) sjuklig fetma [vikt > 35 kg/m2]; (5) graviditet (som fastställts av ett uringraviditetstest före eventuella studieinterventioner); och (6) fängelse. Vi räknar med att rekrytera högst 30 friska frivilliga; med ett mål på 24 för analysen. Urval för inkludering kommer inte att baseras på kön, ras eller socioekonomisk status. Studiepopulationen av intresse inkluderar män och kvinnor av alla raser och socioekonomisk status. Det kommer inga deltagare från utsatta befolkningsgrupper, såsom gravida kvinnor, barn eller fångar

Perineural kateterinsättning. Efter skriftligt, informerat samtycke kommer försökspersonerna att tas in på UCSD CTRI och få demografiska/morfometriska data registrerade (t.ex. ålder, vikt, längd). En intravenös linje kommer att placeras i en övre extremitet, följt av externa monitorer (pulsoximeter, blodtryck och EKG) och syre genom näskanyl. Sedation kommer att tillhandahållas med intravenös fentanyl (50 mcg) och/eller midazolam (1 mg), eller oral valium (10 mg) och/eller dilaudid (4 mg), vid behov. Försökspersonerna kommer sedan att ha bilaterala popliteal-ischias perineurala katetrar placerade med standard UC San Diego-tekniker som tidigare publicerats av nuvarande P.I.7,8

Behandlingsgruppsuppdrag. Försökspersonerna kommer att få den högersidiga katetern slumpmässigt tilldelad en av två behandlingsgrupper: en ropivakainkoncentration på 0,1 % eller 0,4 %. Försökspersonerna kommer att fungera som sina egna kontroller, med den kontralaterala sidan som får den alternativa koncentrationen. Investigational Drug Service kommer att förbereda randomiseringslistan samt de två ropivakainreservoarerna och två elektroniska infusionspumpar (SIGMA Spectrum Infusion System, Baxter Healthcare International, Deerfield, IL) som används för att infundera ropivakainet. Alla pumpar kommer att vara FDA-godkända för infusion av lokalbedövningsmedel. Basalhastigheten för varje infusion bestäms av ropivakainkoncentrationen i varje pumpreservoar: 0,1 % (8 mL/h) eller 0,4 % (2 mL/h). Även om basalhastigheten och bolusvolymen kommer att skilja sig åt för varje koncentration, kommer den totala dosen av lokalbedövningsmedel att vara densamma för båda behandlingarna (8 mg/h). Behållarna för lokalbedövning kommer att finnas i en ogenomskinlig påse som utarbetats av Investigational Drug Service, och infusionshastigheterna visas på pumparna täckta, vilket säkerställer maskering för både försökspersoner och observatörer (klinisk forskningssköterska som tar mätningarna). Efter 6 timmar (48 mg), kommer infusionerna att avbrytas och katetrarna tas bort.

Behandlingsgrupp basaldos (mL/h) Basal dos (mg/h) Total dos (mg på 6 h) Ropivakain 0,1 % 8 8 48 Ropivakain 0,4 % 2 8 48

Slangen från pumparna till försökspersonerna lindas försiktigt minst 5 varv och täcks med ogenomskinlig tejp, vilket maskerar vilken perineural kateter som får vilken behandling (ropivakain är klart, så flödet genom den genomskinliga slangen från tejpen till de perineurala katetrarna kommer att inte vara visuellt urskiljbara). Försökspersoner kommer att förbli inom CTRI till följande morgon åtminstone till timme 22 för den slutliga mätningen; eller tills deras perineurala infusions sensoriska och motoriska effekter har försvunnit. Om en försöksperson begär tidigt tillbakadragande från studien, kommer de att stanna kvar i CTRI tills deras perineurala infusions sensoriska och motoriska effekter har försvunnit.

Resultatmätningar. De utvalda måtten har etablerat tillförlitlighet och validitet och minimal diskordans mellan bedömare. Mätningar kommer att utföras vid timme 0 (baslinje), och på timmen fram till timme 14, samt följande morgon vid timme 22. I samtliga fall kommer mätningar att göras i ryggläge med den dominanta sidan mätt först, följt av den icke-dominanta sidan.

Tolerans för transkutan elektrisk stimulering: Sensorisk perception - djup av analgesi - kommer att utvärderas med hjälp av tolerans för transkutan elektrisk stimulering med samma kvantitativa procedur som validerats och används i flera kliniska prövningar. Elektrokardiogramkuddar placeras på den laterala aspekten av fotens plantaryta som täcks av ischiasnervens distribution; och toleransen mot kutan elektrisk ström erhålls med hjälp av en nervstimulator. Strömmen ökas från 0 mA tills försökspersonerna upptäcker den elektriska strömmen (upp till max 80 mA), då strömmen registreras och nervstimulatorn stängs av.

Muskelstyrka: Vi kommer att utvärdera muskelstyrkan med en elektromekanisk dynamometer för isometrisk kraft för att mäta kraften som produceras under en maximal frivillig isometrisk plantarflexion (muskler som innerveras av ischiasnerven). Dynamometern kommer att placeras mot sängens fotplatta (orörlig) och försökspersonen kommer att bli ombedd att ta 2 sekunder för att komma till maximal ansträngning genom att dra ihop målmusklerna, behålla denna ansträngning i 5 sekunder och sedan slappna av. Mätningarna omedelbart före administrering av perineural ropivakain kommer att betecknas som baslinjemätningar, och alla efterföljande mätningar kommer att uttryckas som en procentandel av baslinjen före infusionen.

Mat och dryck: Både mat och tillhörande drycker/vatten kommer att tillhandahållas av sjukhuset och serveras av vårdpersonalen omedelbart efter kateterinsättning. Måltider kommer att tillhandahållas utan kostnad för studieämnena. Det finns ingen begränsning för oralt intag efter kateterinförande.

Statistisk analys. Provstorleksberäkningar är baserade på det primära syftet att bestämma sambandet mellan perineural ropivakainkoncentration och kontinuerliga popliteala-ischiasnervblockerande effekter. För detta ändamål kommer vi att utföra en likvärdighetsprövning med den primära endpointen betecknad som maximal tolerans mot transkutan elektrisk stimulering vid timme 6. Vi kommer att sträva efter att visa att olika koncentrationer (0,1 % mot 0,4 %) som appliceras på olika ben hos varje individ, men att ge en lika stor total dos (8 mg/h) ropivakain genom en popliteal-ischias perineural kateter inte resulterar i en signifikant skillnad i tolerans mellan benen vid timme 6. Vi kommer att dra slutsatsen att interventionerna är likvärdiga om 95 % konfidensintervall för medelskillnaden i tolerans mellan benen ligger inom det förspecificerade toleransintervallet på +/- 10 mA. Detta värde används som den minimalt kliniskt relevanta strömmen eftersom det approximerar det tolererade elektriska strömintervallet vid baslinjen för den allmänna befolkningen - med andra ord naturlig variabilitet och därför en relativt liten mängd ström att detektera.4 Baserat på tidigare publicerade data, 1,4 antar vi att standardavvikelsen för toleransskillnaden mellan benen är SD=13 mA. Med n=24 försökspersoner kommer vi korrekt att dra slutsatser om ekvivalens med ungefär 80 % sannolikhet ("power"). Alternativt, om populationsskillnaden är 10 mA, kommer vi korrekt att förkasta ekvivalens med sannolikhet 5%. Den genomsnittliga skillnaden mellan behandlingar kommer att uppskattas genom analys av kovarians (ANCOVA), med användning av baslinjetoleransskillnad som en kovariat. Försökspersonerna kommer att få var och en av de två behandlingarna som appliceras slumpmässigt på vänster och höger ben.

Samma analyser kommer att tillämpas på de sekundära effektmåtten. Profiler av svaren över tid kommer att undersökas med spagetti och medelvärden. Ytterligare sekundära analyser kommer att inkludera blandade effekter modellering av de upprepade åtgärderna. Dessa modeller står för den hierarkiska korrelationen av parade mått från varje ämne över tid, och kommer att användas för att testa effekterna av ämnets egenskaper, inklusive kön, längd, vikt, kroppsmassaindex och ålder. Modellen kommer också att möjliggöra simultan analys av alla observationer samtidigt som den tar hänsyn till korrelation inom ämnet, vilket kan förbättra standardfelen för den uppskattade differentialen vid varje tidpunkt. Korrelationen inom ämnet kommer att modelleras via en ämnesspecifik slumpmässig intercept. Detta liknar en sammansatt symmetrisk korrelationsstruktur utan en slumpmässig effekt. Förändringen från baslinjen, Y, för ämne i och tid t kommer att modelleras med den linjära modellen med blandad effekt:

Yi(t¬j) = Yi(0) β0 + 1{t¬j=1}β1 + … + 1{t¬j=9}β9 + bi + eij

där 1{t¬j=k} är 1 om t¬j=k och 0 annars. De subjektspecifika slumpmässiga intercepten bi och residualer eij antas följa en Gaussisk fördelning. Vi kommer att presentera den uppskattade skillnaden vid varje timme med ojusterade p-värden och p-värden justerade med enstegsmetoden för samtidig slutledning från parametriska modeller.

Analyser kommer att utföras med R version 2.12 (http://www.r-project.org). Ytterligare analyser kommer att inkludera Mann-Whitney U för icke-parametriska jämförelser och Fishers exakta test för kategoriska variabler (InStat, GraphPad Software, San Diego, Kalifornien, USA).