胆管癌患者吉西他滨联合化疗 PCI 的 I/II 期安全性和有效性研究
一项 I/II 期剂量递增研究，以评估 Amphinex® 诱导的吉西他滨光化学内化 (PCI) 在晚期无法手术的胆管癌患者中的安全性、耐受性和有效性
研究概览
详细说明
胆管癌 (CCA) 是一种罕见的腺癌，由胆管细胞的肿瘤转化引起，胆管细胞是肝内和肝外胆管内衬的上皮细胞。 CCA 约占所有消化系统肿瘤的 3% 和肝胆肿瘤的 10-15%。 它在西方世界的年发病率为每 100,000 人 1-2 例，但在过去几十年中，CCA 的发病率在世界范围内一直在稳步上升。 在全球范围内，CCA 是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤。这些肿瘤的总体生存率很低，5 年生存率约为 5%。 超过 50% 的患者出现晚期疾病，预后较差，未切除的患者即使在胆道减压后也只能存活 6-12 个月。 CCA 可能出现在胆道树的任何地方，从小的外周肝管到远端胆总管。 常用的分类系统利用解剖位置将肿瘤分为三大类：肝内 (20-25%)、肺门周围（也包括肺门/Klatskin 肿瘤 - 50%）和远端 (20-25%)。
肝门部 CCA 是肝外胆管树的腺癌，起源于主要的左或右肝管或其汇合处。 人们越来越认识到，与（远端）肝外 CCA 相比，肝门部 CCA 疾病实际上具有独特的生物学行为和自然史，并且越来越多的人认识到需要不同的治疗策略。 在肝外 CCA 患者的初始表现中，30-50% 的患者会出现局部淋巴结受累，10-20% 的转移性扩散通常会扩散到肝脏和腹膜。 由于无症状病程长，肺门 CCA 在诊断时只有 20% 可切除。
CCA 的标准治疗方案包括手术、放疗和化疗，具体取决于 CCA 是肝内还是肝外。 肿瘤切除术是 CCA 唯一可能的治愈方法。 使用严格的选择标准和新辅助放化疗的移植在移植方面取得的最新进展已经显示出令人鼓舞的结果，5 年生存率超过 70%，甚至梅奥诊所的一个系列也产生了 82% 的 5 年生存率。 对于 80% 的无法切除的疾病患者，这些方法与胆道减压干预的结合仅提供了从诊断时起 3-6 个月的中位生存时间。
对于这些无法手术的晚期 CCA 患者，主要治疗目的是姑息性缓解局部症状，如疼痛和黄疸。 对这些患者进行手术主要是为了在无法植入支架的患者中创建旁路。 CCA 对药物治疗有显着的抵抗力，但在使用化学疗法时已观察到活性；主要是吉西他滨作为单一疗法或与铂衍生物或氟嘧啶配对作为双药治疗以及最近的多西紫杉醇，这些药物的部分反应 (PR) 率为 0-9%，平均生存期优势为 2-12 个月。 关于生物疗法，正在进行的使用索拉非尼、拉帕替尼或贝伐珠单抗的研究已经取得了一些有希望的结果，索拉非尼在单臂 II 期研究中证明了治疗益处。 对于不适合根治性切除的患者，目前全身联合化疗为顺铂加吉西他滨。 这是迄今为止在不可手术胆道癌中最大的随机 III 期研究中确立的，该研究表明反应率为 81.4%，中位总生存期 (OS) 为 11.7 个月；值得注意的是，与吉西他滨单一疗法相比，毒性在统计学上没有显着增加。 介入和内窥镜技术的最新进展已经见证了高度专业化中心的兴起，这些中心能够提供旨在获得局部控制的非常精确的局部控制治疗；其中包括局部消融和栓塞、近距离放射治疗、射频消融，最重要的是，光动力疗法 (PDT) 具有良好的不良事件特征，被最近的评论文章推荐用于不可切除的患者。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Berlin、德国、D-10117
- Charité, Campus Mitte
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Dresden、德国、01307
- Universitatsklinikum Carl Gustav Carus An Der Technischen Universitat Dresden
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Bayern
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Munich、Bayern、德国、81675
- Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
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München、Bayern、德国、81377
- Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitat
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Hessen
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Frankfurt am Main、Hessen、德国、60590
- Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
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Nordrhein-Westfalen
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Essen、Nordrhein-Westfalen、德国、45122
- Universitätsklinikum Essen
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Rheinland-Pfalz
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Ludwigshafen、Rheinland-Pfalz、德国、D-67063
- Klinikum Ludwigshafen
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Sachsen
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Leipzig、Sachsen、德国、04103
- Universitatsklinikum Leipzig
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Oslo、挪威、0310
- Oslo Universtiy Hospital
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Maine-et-Loire
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Angers、Maine-et-Loire、法国、49933
- CHU Angers
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Liverpool
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Aintree、Liverpool、英国、L9 7AL
- University Hospital Aintree
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 组织病理学/细胞学 (C5) 验证的腺癌与胆管癌一致
胆管癌：
- 被认为无法操作
- 在需要放置支架的肺门周围胆管区域有原发性病变
- 根据 CT/MRI 评估，淋巴结扩大≤至 N1
- 如果有转移性疾病；这应该仅限于肝实质
- 充分的胆道引流（至少 50% 的肝脏体积，或至少两个部分），没有活动性不受控制的感染的证据（接受抗生素治疗的患者符合条件）。
- 年龄 ≥ 18 岁。
- 体能状态 ECOG ≤ 1。
- 预计寿命至少为 12 周。
- 书面知情同意书。
排除标准：
- 任何先前针对胆管癌的抗癌（局部或全身）治疗。
- 肝外转移性胆管癌患者。
- 患有除胆管癌以外的严重内脏疾病的患者。
- 原发性硬化性胆管炎患者。
- 卟啉症或对卟啉过敏的患者。
- 患有活动性第二原发癌的患者，但经充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞癌或其他非黑色素瘤性皮肤癌或子宫颈原位癌除外。 活动性第二原发性癌症定义为在注册/随机化之前无病间隔小于 5 年的癌症。
- 无法接受 CT 或 MRI。
- 当前参与任何其他介入性临床试验。
- 不愿使用充分避孕措施的男性患者或有生育能力的女性患者在 PCI 治疗和随后的化疗期间以及此后至少 6 个月内不愿使用有效的避孕方式，例如激素节育、宫内节育器或双屏障避孕法。
- 母乳喂养妇女或基线时妊娠试验呈阳性的妇女。
骨髓功能不足：
中性粒细胞绝对计数 (ANC)：< 1.5 x 10^9/L，或血小板计数 < 100 x 10^9/L 或血红蛋白 < 6 mmol/L（允许输血）。
肝功能不足，定义为：
- 血清（总）胆红素 > 2.5 x 该机构的正常上限 (ULN)。
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) > 3.0 x ULN（如果存在肝转移，则 > 5 x ULN）
- 碱性磷酸酶 (ALP) 水平 > 5.0 x ULN。
肾功能不全，定义为：
肌酐清除率 < 60 mL/min
- PCI治疗后前30天内计划进行手术、内窥镜检查或牙科治疗。
- 在 PCI 治疗后的前 90 天内可能需要裂隙灯检查的并存眼科疾病。
- 具有临床意义和不受控制的心脏病，包括不稳定型心绞痛、基线前六个月内的急性心肌梗死、充血性心力衰竭和需要治疗的心律失常，但期前收缩或轻微传导异常以及控制和良好治疗的慢性心房颤动除外。
- 已知对光敏剂过敏或敏感。
- 共济失调毛细血管扩张症。
- 可能干扰计划的 PCI 治疗、影响患者依从性或使患者处于治疗相关并发症的高风险中的任何其他医疗状况（例如精神疾病、传染病、体格检查或实验室检查结果）的证据。
- 明显的听力障碍。
- 同时接受苯妥英的患者。
- 根据法国法律定义为易受伤害的患者（仅限法国）
- 在过去 7 天内使用或一直使用光敏药物的患者（仅限法国）
- 去年接受胺碘酮治疗的患者（仅限法国）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一阶段
剂量递增队列中的实验性 PCI 治疗包括 Amphenex 注射液（不同剂量）加上单一标准剂量的吉西他滨 (1000 mg/m2) 以及肿瘤区域的腔内光照（不同剂量）。
此外，还提供了多达 8 个周期的吉西他滨 (1000 mg/m2) 和顺铂 (25 mg/m2) 标准化疗剂量。
在研究的扩展部分（最后一个队列）中，在治疗方案的第 5 周期引入了额外的 PCI 治疗。
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第 0 天给予 Amphinex，随后在第 4 天给予吉西他滨 (1000 mg/m2) 和激光照射 (652 nm)，然后在第 1 天给予全身性吉西他滨 (1000 mg/m2) 和顺铂 (25 mg/m2) 和每个 21 天周期的第 8 天，总共八个周期。
在 8 个化疗周期期间进行一次或两次 PCI 治疗（Amphinex、吉西他滨和 652nm 腔内激光）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制性毒性 (DLT) 和安全性
大体时间：长达 6 个月
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评估为与潜在疾病无关的临床显着毒性或异常实验室值，标准基于美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.02 版：
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长达 6 个月
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限期毒性 (SLT) 和安全概况
大体时间：长达 6 个月
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根据 NCI CTCAE 版本 4.02 评估为与潜在疾病标准无关的临床显着毒性或异常实验室值：
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长达 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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测量血浆中的 Amphinex 和吉西他滨浓度
大体时间：长达 8 个月
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Cmax、Vss、T1/2、AUC 和 CL
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长达 8 个月
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无进展生存期（根据 RECIST 1.1 标准）
大体时间：直到有记录的疾病进展或死亡（或数据库锁定）
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直到有记录的疾病进展或死亡（或数据库锁定）
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最佳总体反应（根据 RECIST 1.1 标准）
大体时间：直到数据库锁定
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直到数据库锁定
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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再次介入的时间（支架通畅）
大体时间：长达 8 个月
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从注册之日起至再次介入
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长达 8 个月
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患者问卷调查和“临床”评估
大体时间：长达 8 个月
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皮肤光敏性-保护信息-测试信息和事件
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长达 8 个月
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粪便中 Amphinex 浓度的测量
大体时间：Amphinex 给药后最多 1 周
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量化措施
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Amphinex 给药后最多 1 周
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局部肿瘤反应评估
大体时间：长达 8 个月
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通过放射学数据评估的局部肿瘤反应
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长达 8 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Dr Richard Sturgess, MD、University Hospital Aintree
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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