Fáze I/II studie bezpečnosti a účinnosti PCI gemcitabinu a chemoterapie u pacientů s cholangiokarcinomy
Fáze I/II studie eskalace dávek k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti fotochemické internalizace (PCI) gemcitabinu indukované Amphinex® u pacientů s pokročilými inoperabilními cholangiokarcinomy
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Cholangiokarcinom (CCA) je neobvyklý adenokarcinom vznikající neoplastickou transformací cholangiocytů, epiteliálních buněk vystýlajících intrahepatální a extrahepatální žlučovody. CCA tvoří asi 3 % všech trávicích nádorů a 10–15 % hepatobiliárních nádorů. V západním světě má roční výskyt 1-2 případy na 100 000, ale míra CCA v posledních několika desetiletích celosvětově neustále roste. V celosvětovém měřítku je CCA druhou nejčastější primární jaterní malignitou. Tyto nádory mají špatné celkové přežití s 5letým přežitím kolem 5 %. Více než 50 % pacientů má pokročilé stádium onemocnění a prognóza je špatná s přežitím mezi 6-12 měsíci u neresekovaných pacientů, a to i po biliární dekompresi. CCA se může objevit kdekoli ve žlučovém stromu, od malých periferních jaterních kanálků až po distální společný žlučovod. Běžně používané klasifikační systémy využívají anatomickou lokalizaci k seskupení nádorů do tří hlavních kategorií: intrahepatální (20-25 %), perihilární (také včetně hilárního/Klatskin tumoru – 50 %) a distální (20-25 %).
Hilar CCA je adenokarcinom extrahepatálního žlučového stromu vycházející z hlavního levého nebo pravého jaterního vývodu nebo jejich soutoku. Stále více se uznává, že hilární onemocnění CCA má ve srovnání s (distální) extrahepatální CCA ve skutečnosti odlišné biologické chování a přirozenou historii, a stále více se uznává, že jsou vyžadovány různé terapeutické strategie. Při počátečním nálezu pacientů s extrahepatální CCA bude mít 30–50 % lokální postižení lymfatických uzlin a 10–20 % metastatické rozšíření typicky do jater a peritonea. U hilární CCA v důsledku dlouhého asymptomatického průběhu je pouze 20 % resekabilních v době diagnózy.
Standardní možnosti léčby CCA zahrnují chirurgii, radioterapii a chemoterapii, v závislosti na tom, zda je CCA intra- nebo extrahepatální. Resekce nádoru je jediným potenciálním lékem na CCA. Nedávné pokroky v transplantacích využívající přísná selekční kritéria a využití neoadjuvantní chemoradiace prokázaly povzbudivé výsledky s 5letou mírou přežití přes 70 %, přičemž dokonce jedna série z The Mayo Clinic poskytla 5leté přežití 82 %. U 80 % pacientů s neresekovatelným onemocněním poskytla užitečnost těchto modalit v kombinaci s biliární dekompresními intervencemi pouze střední dobu přežití 3–6 měsíců od okamžiku diagnózy.
U těchto pacientů s inoperabilní pokročilou CCA je hlavním cílem léčby paliativní zmírnění místních příznaků, jako je bolest a žloutenka. Operace pro tyto pacienty je primárně pro vytvoření bypassu u pacientů, kteří nemohou být stentováni. CCA je pozoruhodně rezistentní vůči farmakologické terapii, ale aktivita byla pozorována při použití chemoterapie; hlavně gemcitabin podávaný buď jako monoterapie nebo v kombinaci s derivátem platiny nebo fluoropyrimidinem jako dubletová léčba a nověji docetaxelem, tyto poskytují míru částečné odpovědi (PR) 0-9 % a průměrnou výhodu přežití 2-12 měsíců. Pokud jde o biologickou léčbu, probíhající studie používající sorafenib, lapatinib nebo bevacizumab přinesly některé slibné výsledky, přičemž sorafenib prokázal terapeutický přínos v jednoramenné studii fáze II. U pacientů, kteří nejsou vhodní pro kurativní resekci, je současná systémová kombinovaná chemoterapie s cisplatinou a gemcitabinem. To bylo prokázáno v dosud největší randomizované studii fáze III u neoperovatelného karcinomu žlučových cest, která prokázala míru odpovědi 81,4 % a medián celkového přežití (OS) 11,7 měsíce; zejména nedošlo k žádnému statisticky významnému zvýšení toxicity ve srovnání s monoterapií gemcitabinem. Nedávné pokroky v intervenční a endoskopické technologii zaznamenaly nárůst vysoce specializovaných center, která jsou schopna poskytovat velmi přesné lokální kontrolní léčby zaměřené na získání místní kontroly; mezi ně patří lokální ablace a embolizace, brachyterapie, radiofrekvenční ablace a především fotodynamická terapie (PDT), která je se svým příznivým profilem nežádoucích účinků doporučována nejnovějšími přehledovými články pro neresekabilní pacienty.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Maine-et-Loire
-
Angers, Maine-et-Loire, Francie, 49933
- CHU Angers
-
-
-
-
-
Oslo, Norsko, 0310
- Oslo Universtiy Hospital
-
-
-
-
-
Berlin, Německo, D-10117
- Charité, Campus Mitte
-
Dresden, Německo, 01307
- Universitatsklinikum Carl Gustav Carus An Der Technischen Universitat Dresden
-
-
Bayern
-
Munich, Bayern, Německo, 81675
- Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
-
München, Bayern, Německo, 81377
- Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitat
-
-
Hessen
-
Frankfurt am Main, Hessen, Německo, 60590
- Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
-
-
Nordrhein-Westfalen
-
Essen, Nordrhein-Westfalen, Německo, 45122
- Universitätsklinikum Essen
-
-
Rheinland-Pfalz
-
Ludwigshafen, Rheinland-Pfalz, Německo, D-67063
- Klinikum Ludwigshafen
-
-
Sachsen
-
Leipzig, Sachsen, Německo, 04103
- Universitätsklinikum Leipzig
-
-
-
-
Liverpool
-
Aintree, Liverpool, Spojené království, L9 7AL
- University Hospital Aintree
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Histopatologicky/cytologicky (C5) ověřený adenokarcinom konzistentní s cholangiokarcinomem
Cholangiokarcinom, který:
- Považuje se za nefunkční
- Má primární lézi v oblasti perihilárních žlučovodů, která vyžaduje umístění stentu
- Má zvětšení uzlin ≤ až N1 podle hodnocení CT/MRI
- Pokud má metastatické onemocnění; toto by mělo být omezeno pouze na jaterní parenchym
- Přiměřená biliární drenáž (buď alespoň 50 % objemu jater, nebo alespoň dva sektory), bez známek aktivní nekontrolované infekce (vhodní jsou pacienti na antibiotikách).
- Věk ≥ 18 let.
- Stav výkonu ECOG ≤ 1.
- Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
- Písemný informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- Jakákoli předchozí protirakovinná (lokální nebo systémová) léčba cholangiokarcinomu.
- Pacienti s extrahepatálním metastatickým cholangiokarcinomem.
- Pacienti se závažným viscerálním onemocněním jiným než cholangiokarcinom.
- Pacienti s primární sklerotizující cholangitidou.
- Pacienti s porfyrií nebo přecitlivělostí na porfyriny.
- Pacientky s aktivním druhým primárním karcinomem, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu nebo jiného nemelanomatózního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku. Aktivní druhý primární karcinom je definován jako karcinom s intervalem bez onemocnění < 5 let před registrací/randomizací.
- Neschopnost podstoupit CT nebo MRI.
- Současná účast v jakékoli jiné intervenční klinické studii.
- Pacienti mužského pohlaví, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci, nebo pacientky ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat účinnou formu antikoncepce, jako je hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko nebo metoda dvojité bariéry během léčby PCI a následné chemoterapie a po dobu alespoň 6 měsíců poté.
- Kojící ženy nebo ženy s pozitivním těhotenským testem na začátku.
Nedostatečná funkce kostní dřeně:
Absolutní počet neutrofilů (ANC): < 1,5 x 10^9/l nebo počet krevních destiček < 100 x 10^9/l nebo hemoglobin < 6 mmol/l (transfuze povolena).
Nedostatečná funkce jater, definovaná jako:
- Sérový (celkový) bilirubin > 2,5 x horní hranice normálu (ULN) pro danou instituci.
- Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 3,0 x ULN (> 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
- Hladiny alkalické fosfatázy (ALP) > 5,0 x ULN.
Nedostatečná funkce ledvin, definovaná jako:
Clearance kreatininu < 60 ml/min
- Plánovaná operace, endoskopické vyšetření nebo stomatologické ošetření v prvních 30 dnech po ošetření PCI.
- Současné oční onemocnění bude pravděpodobně vyžadovat vyšetření štěrbinovou lampou během prvních 90 dnů po léčbě PCI.
- Klinicky významné a nekontrolované srdeční onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu během šesti měsíců před výchozím stavem, městnavého srdečního selhání a arytmie vyžadující léčbu, s výjimkou extra systol nebo malých převodních abnormalit a kontrolované a dobře léčené chronické fibrilace síní.
- Známá alergie nebo citlivost na fotosenzibilizátory.
- Ataxie telangiektázie.
- Důkazy o jakýchkoli jiných zdravotních stavech (jako je psychiatrické onemocnění, infekční onemocnění, fyzikální vyšetření nebo laboratorní nálezy), které mohou narušovat plánovanou léčbu PCI, ovlivnit compliance pacienta nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
- Výrazné poškození sluchu.
- Pacienti současně užívající fenytoin.
- Pacienti definovaní jako zranitelní podle francouzského práva (pouze Francie)
- Pacienti užívající nebo užívající fotosenzibilizující léky během posledních 7 dnů (pouze Francie)
- Pacienti, kteří v posledním roce dostávali amiodaron (pouze Francie)
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Fáze I
Experimentální léčba PCI v kohortách s eskalací dávky sestává z injekce Amphinexu (v různých dávkách) plus jedné standardní dávky gemcitabinu (1000 mg/m2) plus intraluminálního světla v oblasti nádoru (v různých dávkách).
Kromě toho bylo poskytnuto až 8 cyklů standardních dávek chemoterapie gemcitabinu (1000 mg/m2) a cisplatiny (25 mg/m2).
V rozšířené části studie (poslední kohorta) byla v cyklu 5 v plánu léčby zavedena další léčba PCI.
|
Podávání Amphinexu v den 0, následované podáním gemcitabinu (1000 mg/m2) a aplikací laserového světla (652 nm) 4. den následované systémovým gemcitabinem (1000 mg/m2) a cisplatinou (25 mg/m2) podanými 1. den a 8. den každého 21denního cyklu, celkem až osm cyklů.
Jedna nebo dvě ošetření PCI (Amphinex, Gemcitabin a intraluminální laserové světlo 652 nm) během 8 cyklů chemoterapie
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Toxicita omezující dávku (DLT) a bezpečnostní profil
Časové okno: až 6 měsíců
|
Klinicky významná toxicita nebo abnormální laboratorní hodnota vyhodnocena jako nesouvisející se základním onemocněním, kritéria vycházejí z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Národního institutu pro rakovinu (NCI) verze 4.02:
|
až 6 měsíců
|
|
Toxicity omezující rozvrh (SLT) a bezpečnostní profil
Časové okno: až 6 měsíců
|
Klinicky významná toxicita nebo abnormální laboratorní hodnota hodnocená jako nesouvisející s kritérii základního onemocnění na základě NCI CTCAE verze 4.02:
|
až 6 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Měření koncentrace Amphinexu a gemcitabinu v krevní plazmě
Časové okno: Až 8 měsíců
|
Cmax, Vss, T1/2, AUC a CL
|
Až 8 měsíců
|
|
Přežití bez progrese (podle kritérií RECIST 1.1)
Časové okno: Až do zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí (nebo uzamčení databáze)
|
Až do zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí (nebo uzamčení databáze)
|
|
|
Nejlepší celková odezva (podle kritérií RECIST 1.1)
Časové okno: Až do uzamčení databáze
|
Až do uzamčení databáze
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Čas na opětovnou intervenci (průchodnost stentu)
Časové okno: Až 8 měsíců
|
Od data registrace do reintervence
|
Až 8 měsíců
|
|
Dotazník pro pacienty a hodnocení "na klinice".
Časové okno: Až 8 měsíců
|
Fotosenzitivita kůže – informace o ochraně – informace o testování a události
|
Až 8 měsíců
|
|
Měření koncentrace Amphinexu ve stolici
Časové okno: až 1 týden po podání Amphinexu
|
Kvantitativní opatření
|
až 1 týden po podání Amphinexu
|
|
Hodnocení lokální odpovědi nádoru
Časové okno: Až 8 měsíců
|
Lokální nádorové odpovědi vyhodnocením radiologických dat
|
Až 8 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Dr Richard Sturgess, MD, University Hospital Aintree
Publikace a užitečné odkazy
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Adenokarcinom
- Karcinom
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Cholangiokarcinom
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Antivirová činidla
- Inhibitory enzymů
- Antimetabolity, Antineoplastika
- Antimetabolity
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Gemcitabin
- Cisplatina
Další identifikační čísla studie
- PCI A202/12
- 2012-002888-10 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .