Eine Phase-I/II-Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie zur PCI von Gemcitabin und Chemotherapie bei Patienten mit Cholangiokarzinomen

Das Cholangiokarzinom (CCA) ist ein seltenes Adenokarzinom, das aus der neoplastischen Transformation von Cholangiozyten entsteht, den Epithelzellen, die die intrahepatischen und extrahepatischen Gallenwege auskleiden. CCA macht etwa 3 % aller Tumoren des Verdauungstrakts und 10–15 % der hepatobiliären Tumoren aus. Es hat eine jährliche Inzidenz von 1-2 Fällen pro 100.000 in der westlichen Welt, aber die CCA-Raten sind in den letzten Jahrzehnten weltweit stetig gestiegen. Auf globaler Ebene ist CCA die zweithäufigste primäre bösartige Lebererkrankung. Diese Tumoren haben ein schlechtes Gesamtüberleben mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 5 %. Über 50 % der Patienten weisen eine Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium auf, und die Prognose ist schlecht mit einer Überlebenszeit von 6 bis 12 Monaten für nicht resezierte Patienten, selbst nach einer Dekompression der Gallenwege. CCA kann überall im Gallenbaum entstehen, von den kleinen peripheren Lebergängen bis zum distalen gemeinsamen Gallengang. Häufig verwendete Klassifizierungssysteme nutzen die anatomische Lokalisation, um Tumore in drei Hauptkategorien einzuteilen: intrahepatisch (20–25 %), perihilar (einschließlich Hilus-/Klatskin-Tumor – 50 %) und distal (20–25 %).

Hilar CCA ist ein Adenokarzinom des extrahepatischen Gallenbaums, das aus dem linken oder rechten Hauptlebergang oder ihrem Zusammenfluss entsteht. Es wird zunehmend anerkannt, dass die hiläre CCA-Erkrankung im Vergleich zu (distalen) extrahepatischen CCA tatsächlich ein unterschiedliches biologisches Verhalten und einen anderen natürlichen Verlauf hat, und es wird zunehmend anerkannt, dass andere therapeutische Strategien erforderlich sind. Bei der Erstvorstellung von Patienten mit extrahepatischem CCA weisen 30–50 % eine lokale Lymphknotenbeteiligung auf und 10–20 % haben Metastasen, die sich typischerweise auf die Leber und das Peritoneum ausbreiten. Beim hilaren CCA sind aufgrund des langen asymptomatischen Verlaufs nur 20 % zum Zeitpunkt der Diagnose resektabel.

Zu den Standardbehandlungsoptionen für CCA gehören Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie, abhängig davon, ob das CCA intra- oder extrahepatisch ist. Die Tumorresektion ist die einzige potenzielle Heilung für CCA. Jüngste Fortschritte bei der Transplantation unter Anwendung strenger Auswahlkriterien und des Einsatzes neoadjuvanter Radiochemotherapie haben mit 5-Jahres-Überlebensraten von über 70 % ermutigende Ergebnisse gezeigt, wobei sogar eine Serie von The Mayo Clinic eine 5-Jahres-Überlebensrate von 82 % ergab. Für die 80 %, die sich mit einer inoperablen Erkrankung vorstellten, führte der Nutzen dieser Modalitäten in Kombination mit biliären Dekompressionseingriffen nur zu einer mittleren Überlebenszeit von 3–6 Monaten ab dem Zeitpunkt der Diagnose.

Bei diesen Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem CCA ist das Hauptbehandlungsziel palliativ, um lokale Symptome wie Schmerzen und Gelbsucht zu lindern. Die Operation bei diesen Patienten dient in erster Linie der Schaffung eines Bypasses bei Patienten, bei denen kein Stent eingesetzt werden kann. CCA ist bemerkenswert resistent gegenüber pharmakologischer Therapie, aber Aktivität wurde bei Chemotherapie beobachtet; hauptsächlich Gemcitabin, das entweder als Monotherapie oder gepaart mit entweder einem Platinderivat oder einem Fluoropyrimidin als Doppeltherapie verabreicht wird, und in jüngerer Zeit Docetaxel, diese führen zu partiellen Ansprechraten (PR) von 0–9 % und einem durchschnittlichen Überlebensvorteil von 2–12 Monaten. In Bezug auf die biologische Therapie haben die laufenden Studien mit Sorafenib, Lapatinib oder Bevacizumab einige vielversprechende Ergebnisse erbracht, wobei Sorafenib in einer einarmigen Phase-II-Studie einen therapeutischen Nutzen gezeigt hat. Für Patienten, die für eine kurative Resektion ungeeignet sind, besteht die derzeitige systemische Kombinationschemotherapie aus Cisplatin plus Gemcitabin. Dies wurde in der bisher größten randomisierten Phase-III-Studie bei nicht operablem Gallengangskrebs festgestellt, die eine Ansprechrate von 81,4 % und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 11,7 Monaten zeigte; insbesondere gab es im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie keine statistisch signifikante Zunahme der Toxizität. Die jüngsten Fortschritte in der interventionellen und endoskopischen Technologie haben zu einem Anstieg hochspezialisierter Zentren geführt, die in der Lage sind, sehr präzise lokale Kontrollbehandlungen durchzuführen, die darauf abzielen, lokale Kontrolle zu erlangen; Dazu gehören lokale Ablation und Embolisation, Brachytherapie, Hochfrequenzablation und vor allem die photodynamische Therapie (PDT), die mit ihrem günstigen Nebenwirkungsprofil in den neuesten Übersichtsartikeln für nicht resezierbare Patienten empfohlen wird.