Uprosertib、Dabrafenib 和 Trametinib 治疗 IIIC-IV 期癌症患者
AKT 抑制剂 GSK2141795 与 Dabrafenib 和 Trametinib 联合治疗 BRAF 突变癌症患者的安全性和有效性的 I/II 期研究
研究概览
地位
条件
详细说明
主要目标：
一、评估甲磺酸达拉非尼（dabrafenib）联合uprosertib（GSK2141795）的安全性，并选择GSK2141795的最佳剂量用于BRAF突变癌症患者的II期部分。 （自 2014 年 11 月 15 日起，该试验将不会继续进行达拉非尼和 GSK2141795 的 II 期研究，而是转向三联疗法的评估）。 （一期） 二． 评估达拉非尼与曲美替尼二甲基亚砜（曲美替尼）和 GSK2141795 联合使用的安全性，并选择用于 BRAF 突变癌症患者 II 期部分的最佳组合剂量。 （一期） 三． 评估先前在基于 BRAF^V600 抑制剂的治疗 (BRAFi) 或 BRAFi + MEK 抑制剂的治疗中取得进展的 BRAF^V600 突变转移性黑色素瘤患者的客观反应率（确认和未确认、完全和部分反应）。梅基）。 （二期）
次要目标：
I. 估计总生存期和无进展生存期。 二。 评估推荐的 II 期剂量的毒性特征。 三、 评估参加每个阶段 I 部分的患者的反应（完全和部分、已确认和未确认）。
转化医学目标：
I. 利用现有的 BRAF 抑制剂治疗期间进展的病灶活检，探索 BRAF 抑制剂治疗获得性耐药的分子机制。
二。 探索 dabrafenib 和 GSK2141795 之间潜在的药物相互作用，导致与之前的经验相比，这两种药物的预期暴露发生变化。 (一期)
大纲：这是一项 I 期、剂量递增的 uprosertib 研究，随后是 II 期研究。 dabrafenib mesylate、trametinib dimethyl sulfoxide 和 uprosertib 的剂量递增将在 dabrafenib + uprosertib I 期剂量递增完成后开始。
Dabrafenib mesylate 和 uprosertib（I 期）：患者在第 1-28 天口服 dabrafenib (PO) 每天两次 (BID) 和 uprosertib PO 每天一次 (QD)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 在整个试验过程中，患者会接受计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 和血液样本采集。 患者也可能在整个试验过程中接受活检。
Dabrafenib mesylate、trametinib dimethyl sulfoxide 和 uprosertib（I 期和 Phase II）：患者在第 1-28 天接受 dabrafenib PO BID、trametinib PO QD 和 uprosertib PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 患者在整个试验过程中接受 CT 扫描、磁 MRI 和血液样本采集。 患者也可能在整个试验过程中接受活检。
完成研究治疗后，患者每 3 个月随访 1 年，然后每 6 个月随访 2 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90033
- USC / Norris Comprehensive Cancer Center
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Los Angeles、California、美国、90095
- UCLA / Jonsson Comprehensive Cancer Center
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San Francisco、California、美国、94115
- California Pacific Medical Center-Pacific Campus
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San Francisco、California、美国、94115
- UCSF Medical Center-Mount Zion
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- UCHealth University of Colorado Hospital
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
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-
Ohio
-
Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic Foundation
-
Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
-
Oregon
-
Clackamas、Oregon、美国、97015
- Clackamas Radiation Oncology Center
-
Milwaukie、Oregon、美国、97222
- Providence Milwaukie Hospital
-
Newberg、Oregon、美国、97132
- Providence Newberg Medical Center
-
Oregon City、Oregon、美国、97045
- Providence Willamette Falls Medical Center
-
Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health and Science University
-
Portland、Oregon、美国、97213
- Providence Portland Medical Center
-
Portland、Oregon、美国、97225
- Providence Saint Vincent Medical Center
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-
Washington
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Vancouver、Washington、美国、98664
- PeaceHealth Southwest Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 第一阶段部分资格标准：
- 患者必须患有 BRAF^V600 突变转移癌，无论组织学或既往治疗如何； BRAF^V600 突变状态必须由临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室记录；首选使用食品和药物管理局 (FDA) 批准的测试，尽管也可以接受在 CLIA 认证实验室进行的其他 BRAF 测试
- 患者必须患有局部晚期不可切除的 IIIC 期或转移性 IV 期癌症，并且进展至先前的治疗或新诊断的癌症没有可用的治愈性治疗
- 患者必须在注册前 28 天内进行完整的身体检查和病史
- 患者必须患有可测量或不可测量的疾病；必须在注册前 28 天内评估所有可测量的病变（通过身体检查、计算机断层扫描 [CT] 或磁共振成像 [MRI] 扫描）；评估不可测量疾病的测试必须在注册前 42 天内进行；所有疾病都必须在基线肿瘤评估表上进行评估和记录（实体瘤反应评估标准 [RECIST] 1.1）
- 所有患者必须在注册前 42 天内接受脑部 CT 或 MRI 检查；无症状脑转移或既往治疗稳定的脑转移患者（即 不需要皮质类固醇）在注册时将有资格
- 患者之前可能接受过全身治疗（化疗、免疫治疗、生物治疗或联合治疗）；与先前治疗相关的所有不良事件必须在注册前解决到 < 1 级
- 在先前基于 BRAF 抑制剂的治疗中取得进展的患者将符合条件，就像未接受过 BRAF 抑制剂治疗的患者一样；根据 RECIST 1.1 标准，在接受 BRAF 抑制剂（威罗菲尼或达拉菲尼，单独或与丝裂原活化蛋白激酶 [MEK] 抑制剂联合）治疗时，对基于 BRAF 抑制剂的治疗产生耐药性将被定义为进行性疾病；这可能是先天性耐药（患者在接受 BRAF 抑制剂治疗时从未达到肿瘤反应）或获得性耐药（在对 BRAF 抑制剂治疗产生肿瘤反应后进展）；在之前基于 BRAF 抑制剂的治疗出现进展与开始使用达拉非尼、曲美替尼和 GSK2141795 之间不会有中断期
- 患者可能已经接受过手术（对于原发性和 IV 期疾病）；所有与先前手术相关的不良事件必须在注册前解决 =< 1 级
- 患者之前可能接受过放射治疗；所有与既往放射治疗相关的不良事件必须在登记前解决到 =< 1 级
- 患者必须愿意为药代动力学献血；场所必须在注册后立即订购 S1221 药代动力学 (PK) 试剂盒；必须在 S1221 PK 试剂盒申请表上提供西南肿瘤组 (SWOG) 患者身份 (ID) 编号
- 患者必须有可用的并且愿意提交在疾病进展时采集的基线组织用于先前的基于 BRAF 抑制剂的治疗（新鲜冷冻 [首选] 或石蜡包埋的肿瘤块）或必须有一个疾病部位可以在本研究中进行活检以进行转化医学研究；组织可能来自存档活检或患者已注册到协议后的新活检；由于患者在先前基于 BRAF 抑制剂的治疗出现进展后被转诊至本方案，因此在进展时进行的活检将用作本研究的基线活检；患者必须愿意为转化医学研究提交血浆和全血
- 患者必须具有 Zubrod 性能状态 =< 1
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,200/ul（在注册前 28 天内获得）
- 血小板 >= 100,000/ul（注册前 28 天内获得）
- 血红蛋白 >= 9 g/dL（在注册前 28 天内获得）
- 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (IULN)（或 =< 2.5 x ULN 对于吉尔伯特综合征患者）（注册前 28 天）
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 2.5 x IULN（对于已知肝转移的患者，< 5 x IULN）（在注册前 28 天内获得）
- 血清白蛋白 >= 2.5 g/dL（注册前 28 天内获得）
- 血清肌酐 =< 1.5 mg/dL 或测量或计算的肌酐清除率 >= 50 mL/min（在注册前 28 天内获得）
- 患者必须在注册前 28 天内通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 获得左心室射血分数 >= 机构正常下限 (LLN)
- 黑色素瘤患者必须在注册前 28 天内进行血清乳酸脱氢酶 (LDH) 检测
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 患者如果未服用抗病毒药物并且具有足够的分化簇 (CD)4 计数（>= 500 mm^3），则符合条件
- 允许接受抗凝治疗的患者参与治疗范围内建立的国际标准化比值 (INR)
- 育龄妇女必须在注册后 14 天内进行阴性妊娠试验
- 患者必须能够保留口服药物，并且不得有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术；有饲管的患者可以参加研究，前提是胶囊不需要修改
- 患者或其合法授权代表必须被告知本研究的调查性质，并且必须根据机构和联邦指南签署并提供书面知情同意书
- 作为肿瘤患者注册网络 (OPEN) 注册过程的一部分，提供治疗机构的身份以确保机构审查委员会批准本研究的当前（365 天内）日期已输入系统
- 患者必须年满 18 岁
- 患者必须在登记前 28 天内的血清白蛋白 >= 2.5 g/dL
- 第二阶段部分资格标准：
- 患者必须患有经组织学证实的具有BRAF^V600突变的黑色素瘤；患者必须患有 IIIC 期或 IV 期疾病
- 患者之前必须接受过 BRAF 抑制剂治疗（例如 dabrafenib、vemurafenib）在注册前 56 天内；允许先前的曲美替尼治疗；在研究中开始三种药物联合治疗之前，患者不需要中断 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗
- 患者必须患有可测量的疾病；必须在注册前 28 天内评估所有可测量的病变（通过身体检查、CT 或 MRI 扫描）；评估不可测量疾病的测试必须在注册前 42 天内进行；唯一可测量疾病在先前放射治疗港内的患者必须在注册前证明疾病明显进展（根据治疗研究者的意见）；所有疾病都必须在基线肿瘤评估表 (RECIST 1.1) 上进行评估和记录
- 患者必须具有 Zubrod 性能状态 =< 2
- 除以下情况外，不允许有其他先前的恶性肿瘤：经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌、经过充分治疗且患者目前已完全缓解的 I 期或 II 期癌症，或任何其他癌症患者已五年无病；有 RAS 突变阳性肿瘤病史的患者不符合条件，无论与当前研究的时间间隔如何；注意：不需要前瞻性 RAS 测试；但是，如果先前 RAS 测试的结果已知，则必须将其用于评估资格
排除标准：
- 注册前 28 天内，患者的校正 QT (QTc) 间期不得 >= 480 毫秒
- 患者在过去 24 周内不得有急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、6 个月内心肌梗死、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史；纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 II、III 或 IV 级心力衰竭；或已知心律失常（如心房颤动）病史，除非在注册前已稳定控制 > 30 天；超声心动图记录的异常心脏瓣膜形态（>= 2 级）（具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者）可以进入研究；中度瓣膜增厚的受试者不符合条件
- 在注册时，患者不得接受任何对细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 或细胞色素 P450、家族 2、亚家族 C、多肽 8 (CYP2C8) 具有强抑制剂或诱导作用的药物或物质；患者不得计划使用草药（例如圣约翰草）或 P-糖蛋白 (Pgp) 或乳腺癌抗性蛋白 1 (Bcrp1) 的强抑制剂或诱导剂
- 由于未知的致畸副作用，患者不得怀孕或哺乳；具有生育潜力的女性/男性必须同意使用有效的避孕方法；如果一名妇女在过去连续 12 个月内的任何时间有过月经，则该妇女被认为具有“生育潜力”；除常规避孕方法外，"有效避孕"还包括异性独身和旨在防止怀孕（或具有预防怀孕的副作用）的手术，定义为子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎术；不允许使用激素避孕药，因为药物相互作用会导致激素避孕药无效；但是，如果以前未婚的患者在任何时候选择在协议中概述的使用避孕措施的时间段内变得异性活跃，则他/她有责任开始采取避孕措施
- 患者不得患有不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、先前诊断的 1 型糖尿病/2 型糖尿病、精神疾病/社交状况、症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常，这些疾病会限制对学习要求的遵守；患者不得有任何粘膜或内出血的证据；患者不得有肺炎或间质性肺病病史；患者在注册前 4 周内不得接受过任何大手术
- 患者不得患有活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染
- 患者不得有与达拉非尼或本研究中使用的其他药物（包括二甲基亚砜 (DMSO)）具有相似化学或生物成分的化合物引起的过敏反应史
具有已知的视网膜静脉阻塞 (RVO) 病史或当前证据的患者不符合条件：
- RVO 的病史，或 RVO 的诱发因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症，未控制的全身性疾病，如高血压、糖尿病，或高粘血症或高凝综合征的病史）
通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 的危险因素，例如：
- 新的视盘拔罐的证据
- 新视野缺陷的证据
- 眼内压 > 21 mmHg
- 注意：所有患者都需要进行眼科检查；必须在注册前 28 天内获得考试
- 患者不得患有无法控制的高血压（定义为收缩压 > 140 毫米汞柱和/或舒张压 > 90 毫米汞柱，抗高血压治疗无法控制）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（uprosertib、dabrafenib、trametinib）
Dabrafenib mesylate 和 uprosertib（I 期）：患者在第 1-28 天接受 dabrafenib PO BID 和 uprosertib PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 在整个试验过程中，患者会接受 CT 扫描、MRI 和血液样本采集。 患者也可能在整个试验过程中接受活检。 Dabrafenib mesylate、trametinib dimethyl sulfoxide 和 uprosertib（I 期和 Phase II）：患者在第 1-28 天接受 dabrafenib PO BID、trametinib PO QD 和 uprosertib PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 在整个试验过程中，患者会接受 CT 扫描、MRI 和血液样本采集。 患者也可能在整个试验过程中接受活检。 |
给定采购订单
其他名称：
进行核磁共振
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
进行血液样本采集
其他名称：
进行活组织检查
其他名称：
进行 CT 扫描
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Akt 抑制剂 GSK2141795 与 Dabrafenib 联用的最大耐受剂量 (MTD)。
大体时间：在治疗的第 1-56 天期间每 2 周一次。
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MTD 是通过测试每天一次增加剂量高达 75 mg，与每天两次 150 mg 的 dabrafenib 联合给药来评估的。
MTD 反映未引起 DLT 的最高剂量。
DLT 定义为与治疗方案相关：发热性中性粒细胞减少；持续超过 7 天的 4 级中性粒细胞减少症； 4级血小板计数减少； 3-4 级皮疹、发烧或高血糖症 > 14 天，e) 3-4 级非血液学不良事件持续超过 7 天。
使用国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版对不良事件进行分级。
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在治疗的第 1-56 天期间每 2 周一次。
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Akt 抑制剂 GSK2141795 与 Dabrafenib 和 Trametinib 联合使用的最大耐受剂量 (MTD)。
大体时间：在治疗的第 1-56 天期间每 2 周一次。
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MTD 是通过测试每天一次增加剂量高达 75 mg，与 dabrafenib 150 mg 每天两次和曲美替尼 1.5 mg 或 2 mg 每天一次联合给药来评估的。 MTD 反映了不会引起剂量限制性毒性 (DLT) 的最高剂量。 DLT 定义为与治疗方案相关：发热性中性粒细胞减少；持续超过 7 天的 4 级中性粒细胞减少症； 4级血小板计数减少； 3-4 级皮疹、发烧或高血糖症 > 14 天，e) 3-4 级非血液学不良事件持续超过 7 天。 使用国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版对不良事件进行分级。 注意：由于研究药物的供应终止，无法确定三药方案的 MTD。 报告的数字是 GSK2141795 与 150 mg Dabrafenib 和 2 mg trametinib 联合评估的最大剂量。 |
在治疗的第 1-56 天期间每 2 周一次。
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由 RECIST 1.1 版双重方案 GSK2141795 + Dabrafenib 在 I 期确定的 MTD 评估的客观缓解率（确认和未确认、完全和部分缓解）。 （二期）
大体时间：每 8 周进行一次疾病评估，最多 3 年
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所有可测量的病灶，每个器官最多 2 个病灶，总共 5 个病灶，代表所有涉及的器官，被确定为基线时的目标病灶。 所有其他病变（或疾病部位）被确定为非目标病变。 完全缓解 (CR)：所有目标和非目标病灶完全消失。 无新病灶。 无疾病相关症状。 任何淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴必须缩小到 < 1.0 cm。 部分缓解 (PR)：<= 30% 所有目标可测量病变的适当直径总和低于基线。 没有不可测量疾病的明确进展。 无新病灶。 未确认的 CR：在进展或症状恶化之前记录到的 CR 的一种客观状态，但不符合 CR 或 PR。 未经证实的 PR：在进展或症状恶化之前记录到的 PR 的一种客观状态，但不符合 CR、PR 或未经证实的 CR。 |
每 8 周进行一次疾病评估，最多 3 年
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由 RECIST 1.1 版三联方案 GSK2141795 + Dabrafenib + Trametinib 在 I 期确定的 MTD 评估的客观缓解率（确认和未确认、完全和部分缓解）。 （二期）
大体时间：每 8 周进行一次疾病评估，最多 3 年
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所有可测量的病灶，每个器官最多 2 个病灶，总共 5 个病灶，代表所有涉及的器官，被确定为基线时的目标病灶。 所有其他病变（或疾病部位）被确定为非目标病变。 完全缓解 (CR)：所有目标和非目标病灶完全消失。 无新病灶。 无疾病相关症状。 任何淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴必须缩小到 < 1.0 cm。 部分缓解 (PR)：<= 30% 所有目标可测量病变的适当直径总和低于基线。 没有不可测量疾病的明确进展。 无新病灶。 未确认的 CR：在进展或症状恶化之前记录到的 CR 的一种客观状态，但不符合 CR 或 PR。 未经证实的 PR：在进展或症状恶化之前记录到的 PR 的一种客观状态，但不符合 CR、PR 或未经证实的 CR。 |
每 8 周进行一次疾病评估，最多 3 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在 I 期治疗的患者的总生存期（II 期）确定了双药方案的 MTD
大体时间：从登记之日到因任何原因死亡之日，评估最长为 3 年
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以 95% 置信区间估计。
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从登记之日到因任何原因死亡之日，评估最长为 3 年
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在 I 期治疗的患者的总生存期（II 期）确定了三药方案的 MTD
大体时间：从登记之日到因任何原因死亡之日，评估最长为 3 年
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以 95% 置信区间估计。
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从登记之日到因任何原因死亡之日，评估最长为 3 年
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由 RECIST 1.1 版双药方案在第一阶段确定的 MTD（第二阶段）评估的无进展生存期
大体时间：从注册之日到首次记录进展或症状恶化或因任何原因死亡的日期，评估时间长达 3 年
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以 95% 置信区间估计。
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从注册之日到首次记录进展或症状恶化或因任何原因死亡的日期，评估时间长达 3 年
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由 RECIST 1.1 版三重疗法在第一阶段确定的 MTD（第二阶段）评估的无进展生存期
大体时间：从注册之日到首次记录进展或症状恶化或因任何原因死亡的日期，评估时间长达 3 年
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以 95% 置信区间估计。
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从注册之日到首次记录进展或症状恶化或因任何原因死亡的日期，评估时间长达 3 年
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NCI CTCAE 4.0 版分级的 MTD 毒性率（第二阶段）
大体时间：长达 3 年
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长达 3 年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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药代动力学参数
大体时间：第 15 天的基线、给药前和 1、2、4 和 8 小时，以及第 29 天的给药前
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第 15 天的基线、给药前和 1、2、4 和 8 小时，以及第 29 天的给药前
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标记的普遍性
大体时间：长达 3 年
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对于二元标记，将能够估计患病率并计算精确的二项式置信区间。
这些分类标记与临床结果之间的关联将以初步方式进行探索，使用 Fisher 精确检验比较反应，并使用对数秩检验比较 Kaplan-Meier 对标记阳性组和标记阴性组之间的总生存期和无进展生存期的估计。
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长达 3 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Antoni Ribas、SWOG Cancer Research Network
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2013-01320 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U10CA032102 (美国 NIH 拨款/合同)
- U10CA180888 (美国 NIH 拨款/合同)
- U10CA180830 (美国 NIH 拨款/合同)
- SWOG-S1221
- S1221 (其他标识符：CTEP)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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