Uprosertib, Dabrafenib és Trametinib a IIIC-IV. stádiumú rákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• FÁZIS I. RÉSZ ALKALMAZÁSI KRITÉRIUMAI:
• A betegeknek BRAF^V600 mutáns metasztatikus rákban kell szenvedniük, függetlenül a szövettantól vagy a korábbi kezeléstől; A BRAF^V600 mutáns státuszát a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratóriumnak kell dokumentálnia; az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) által jóváhagyott teszt használata előnyös, bár a CLIA által tanúsított laboratóriumban végzett egyéb BRAF-tesztek is elfogadhatók
• A betegeknek lokálisan előrehaladott, nem reszekálható IIIC stádiumú vagy metasztatikus IV. stádiumú rákos megbetegedésben kell szenvedniük, amely vagy a korábbi terápiára előrehaladott, vagy újonnan diagnosztizált rákban, amelynél nem áll rendelkezésre gyógyító célú kezelés.
• A betegeknek a regisztrációt megelőző 28 napon belül teljes fizikális vizsgálattal és kórtörténettel kell rendelkezniük
• A betegeknek mérhető vagy nem mérhető betegségük van; minden mérhető elváltozást fel kell mérni (fizikális vizsgálattal, számítógépes tomográfia [CT] vagy mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vizsgálattal) a regisztrációt megelőző 28 napon belül; a nem mérhető betegség felmérésére szolgáló vizsgálatokat a regisztrációt megelőző 42 napon belül el kell végezni; minden betegséget fel kell mérni és dokumentálni kell a kiindulási tumorértékelési űrlapon (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1)
• Minden betegnek agyi CT-n vagy MRI-n kell átesnie a regisztrációt megelőző 42 napon belül; tünetmentes agyi áttétek vagy korábban kezelt agyi áttétek, amelyek stabilak (pl. nem igényel kortikoszteroidokat) a regisztráció időpontjában jogosult lesz
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban szisztémás terápiában részesültek (kemoterápia, immunterápia, biológiai terápia vagy kombinációs kezelések); az előzetes kezeléssel összefüggő összes nemkívánatos eseménynek < 1-es fokozatúnak kell lennie a regisztráció előtt
• A korábbi BRAF-inhibitor-alapú terápiában előrehaladott betegek is jogosultak lesznek, csakúgy, mint azok a betegek, akik még nem részesültek BRAF-gátló kezelésben; a BRAF-inhibitor-alapú terápiával szembeni rezisztenciát a RECIST 1.1 kritériumai szerint progresszív betegségként határozzák meg, miközben BRAF-inhibitorral (vemurafenib vagy dabrafenib, önmagában vagy mitogén-aktivált proteinkináz [MEK]-inhibitorral kombinálva) kapnak terápiát; ez lehet veleszületett rezisztencia (azok a betegek, akik soha nem értek el tumorválaszt a BRAF-inhibitor-terápia során) vagy szerzett rezisztencia (progresszió a BRAF-gátló terápiára adott tumorválasz után); nem lesz szünet a korábbi BRAF-inhibitor-alapú terápia progressziója és a dabrafenib, trametinib és GSK2141795 kezdete között
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban műtéten estek át (mind az elsődleges, mind a IV. stádiumú betegség miatt); minden korábbi műtéttel kapcsolatos nemkívánatos eseménynek =< 1-es fokozatra kell megszűnnie a regisztráció előtt
• Előfordulhat, hogy a betegek előzetesen sugárkezelésben részesültek; a korábbi sugárkezeléssel összefüggő összes nemkívánatos eseménynek =< 1-es fokozatra kell megszűnnie a regisztráció előtt
• A betegeknek hajlandónak kell lenniük vért adni a farmakokinetikára; az oldalaknak a regisztráció után azonnal meg kell rendelniük az S1221 farmakokinetikai (PK) készletet; a Southwest Oncology Group (SWOG) betegazonosító (ID) számát meg kell adni az S1221 PK Kit igénylőlapon
• A betegeknek rendelkezésre kell állniuk, és késznek kell lenniük arra, hogy a betegség progressziója idején vett kiindulási szövetet előzetesen BRAF-inhibitor-alapú terápiában részesítsék (akár frissen fagyasztott [előnyös], akár paraffinba ágyazott tumorblokkokat), VAGY rendelkezniük kell egy olyan betegség helyével, amely elhárítható. biopszia e vizsgálaton belül a transzlációs orvostudományi vizsgálatokhoz; szövet lehet archív biopsziából vagy új biopsziából, miután a beteget regisztrálták a protokollban; mivel a betegeket a korábbi BRAF-inhibitor-alapú terápia progressziója után utalják ebbe a protokollba, a progresszió idején vett biopsziát használjuk a vizsgálat alapbiopsziájaként; a betegeknek hajlandónak kell lenniük plazmát és teljes vért benyújtani transzlációs orvosi vizsgálatokhoz
• A betegeknek Zubrod teljesítménystátusszal kell rendelkezniük < 1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1200/ul (a regisztrációt megelőző 28 napon belül mérve)
• Vérlemezkék >= 100 000/ul (a regisztrációt megelőző 28 napon belül beszerezve)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (a regisztrációt megelőző 28 napon belül beszerezve)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (IULN) (vagy =< 2,5-szerese a felső határértéknek Gilbert-szindrómás betegeknél) (28 nappal a regisztráció előtt)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) =< 2,5 x IULN (vagy < 5 x IULN az ismert májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél) (a regisztrációt megelőző 28 napon belül kapták meg)
• Szérum albumin >= 2,5 g/dl (a regisztrációt megelőző 28 napon belül beszerezve)
• Szérum kreatinin = < 1,5 mg/dL VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance >= 50 ml/perc (a regisztrációt megelőző 28 napon belül mérve)
• A beteg bal kamrai ejekciós frakciója >= intézményi alsó normál határérték (LLN) echocardiogram (ECHO) vagy többcélú felvétel (MUGA) alapján a regisztrációt megelőző 28 napon belül
• A melanómás betegeknél a regisztrációt megelőző 28 napon belül szérum laktát-dehidrogenáz (LDH) tesztet kell végezni.
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek akkor jogosultak rájuk, ha nem szednek vírusellenes szereket, és megfelelő differenciálódási (CD)4-számuk van (>= 500 mm^3).
• Az antikoaguláns kezelésben részesülő betegek a terápiás tartományon belül megállapított nemzetközi normalizált aránnyal (INR) vehetnek részt.
• A fogamzóképes nőknek a regisztrációt követő 14 napon belül negatív terhességi tesztet kell végezniük
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszeres kezelésre, és nem lehetnek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességeik, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója; etetőszondával rendelkező betegek jelentkezhetnek a vizsgálatba, feltéve, hogy a kapszulákat nem kell módosítani
• A betegeket vagy törvényesen felhatalmazott képviselőjüket tájékoztatni kell a vizsgálat vizsgálati jellegéről, és alá kell írniuk és írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk az intézményi és szövetségi irányelveknek megfelelően.
• Az Onkológiai Betegfelvételi Hálózat (OPEN) regisztrációs folyamatának részeként a kezelő intézmény személyazonosságát biztosítják annak érdekében, hogy a vizsgálat intézményi felülvizsgáló bizottságának aktuális (365 napon belüli) időpontja bekerüljön a rendszerbe.
• A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük
• A betegek szérumalbuminszintjének >= 2,5 g/dl-nek kell lennie a regisztrációt megelőző 28 napon belül
• FÁZIS II. RÉSZ ALKALMAZÁSI KRITÉRIUMAI:
• A betegeknek szövettanilag igazolt melanomával kell rendelkezniük BRAF^V600 mutációval; a betegeknek IIIC vagy IV stádiumú betegségben kell szenvedniük
• A betegeknek előzetesen BRAF-gátló kezelésben kell részesülniük (pl. dabrafenib, vemurafenib) a regisztrációt megelőző 56 napon belül; előzetes trametinib-terápia megengedett; a betegeknek nem kell megszakítaniuk a BRAF- vagy MEK-gátló kezelést a három hatóanyag kombinációs terápia megkezdése előtt.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük; minden mérhető elváltozást fel kell mérni (fizikális vizsgálattal, CT-vel vagy MRI-vizsgálattal) a regisztrációt megelőző 28 napon belül; a nem mérhető betegség felmérésére szolgáló vizsgálatokat a regisztrációt megelőző 42 napon belül el kell végezni; azoknak a betegeknek, akiknek egyetlen mérhető betegsége egy korábbi sugárterápiás porton belül van, egyértelműen progresszív betegséget kell igazolnia (a kezelő vizsgáló véleménye szerint) a regisztráció előtt; minden betegséget fel kell mérni és dokumentálni kell a kiindulási tumorértékelési űrlapon (RECIST 1.1)
• A betegeknek Zubrod teljesítménystátusszal kell rendelkezniük < 2
• Más korábbi rosszindulatú daganat nem megengedett, kivéve a következőket: megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, in situ méhnyakrák, megfelelően kezelt I. vagy II. stádiumú rák, amelyből a beteg jelenleg teljes remisszióban van, vagy bármely más rák, amelyből a beteg öt éve betegségmentes; azok a betegek, akiknek anamnézisében RAS-mutáció-pozitív daganat szerepel, nem alkalmasak a jelenlegi vizsgálat időtartamától függetlenül; Megjegyzés: Leendő RAS-tesztelés nem szükséges; ha azonban ismertek a korábbi RAS-tesztek eredményei, akkor azokat fel kell használni a jogosultság értékelésénél

Kizárási kritériumok:

• A betegeknél nem lehet több mint 480 msec korrigált QT (QTc) intervallum a regisztrációt megelőző 28 napon belül
• A betegek anamnézisében nem szerepelhet akut koszorúér-szindróma (beleértve az instabil anginát), szívinfarktus 6 hónapon belül, koszorúér-plasztika vagy stentelés az elmúlt 24 héten belül; II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint; vagy az anamnézisben szereplő ismert szívritmuszavarok (például pitvarfibrilláció), kivéve, ha azt a regisztrációt megelőzően > 30 napig stabilan kontrollálták; a szívbillentyű kóros morfológiája (>= 2. fokozat), amelyet echokardiogrammal dokumentálnak (1. fokú rendellenességekkel [azaz enyhe regurgitáció/szűkület] szenvedő alanyok) bevihetők a vizsgálatba; mérsékelt billentyűmegvastagodásban szenvedő alanyok nem alkalmasak
• A regisztráció időpontjában a betegek nem kaphatnak olyan gyógyszereket vagy anyagokat, amelyek erősen gátolják vagy indukálják a citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) vagy citokróm P450, 2. család, C alcsalád, 8. polipeptid (CYP2C8); a betegek nem tervezhetnek gyógynövénykészítmények (pl. orbáncfű) vagy P-glikoprotein (Pgp) vagy mellrák-rezisztencia fehérje 1 (Bcrp1) erős inhibitorainak vagy induktorainak használatát.
• A betegek nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak ismeretlen teratogén mellékhatások miatt; szaporodóképes nőknek/férfiaknak bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátló módszer használatába; egy nő akkor tekinthető „reproduktív potenciálúnak”, ha az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja; a rutinszerű fogamzásgátló módszereken kívül a "hatékony fogamzásgátlás" magában foglalja a heteroszexuális cölibátust és a terhesség megelőzésére szolgáló műtétet (vagy a terhesség megelőzésének mellékhatásával járó) méheltávolítás, kétoldali peteeltávolítás vagy kétoldali petevezeték lekötésként meghatározott műtétet is; a hormonális fogamzásgátlás nem megengedett a gyógyszerkölcsönhatások miatt, amelyek a hormonális fogamzásgátlókat hatástalanná tehetik; azonban, ha egy korábban cölibátusban élő beteg úgy dönt, hogy heteroszexuálisan aktívvá válik a protokollban meghatározott fogamzásgátló módszerek alkalmazásának időtartama alatt, ő felelős a fogamzásgátló intézkedések megkezdéséért.
• A betegnek nem lehet kontrollálatlan interkurrens betegsége, beleértve, de nem kizárólagosan, folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, korábban diagnosztizált 1-es típusú cukorbetegséget/2-es típusú cukorbetegséget, pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, amelyek korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést; a betegeknek nem lehetnek nyálkahártya- vagy belső vérzésre utaló jelei; a betegeknek nem szerepelhetnek tüdőgyulladásban vagy intersticiális tüdőbetegségben; a regisztrációt megelőző négy héten belül a betegek nem részesülhetnek nagyobb műtéten
• A betegeknek nem lehet aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzése
• A betegeknél nem fordulhat elő allergiás reakció, amely a dabrafenibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonítható, beleértve a dimetil-szulfoxidot (DMSO).

• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében ismert vagy jelenleg fennáll a retina véna elzáródása (RVO), nem jogosultak:

  • RVO anamnézisében vagy az RVO-ra hajlamosító tényezőkben (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, kontrollálatlan szisztémás betegség, mint például magas vérnyomás, diabetes mellitus, vagy a kórtörténetben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindróma)

  • Látható retina patológia a szemészeti vizsgálat alapján, amely az RVO kockázati tényezőjének tekinthető, mint például:

    • Bizonyíték az új optikai lemez rögzítésére
    • Új látótér-hibák bizonyítékai
    • Az intraokuláris nyomás > 21 Hgmm
    • MEGJEGYZÉS: Minden betegnél szemészeti vizsgálat szükséges; a vizsgát a regisztrációt megelőző 28 napon belül le kell tenni
• A betegeknek nem lehet kontrollálatlan magas vérnyomása (amely szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm, amely vérnyomáscsökkentő kezeléssel nem szabályozható)