Uprosertib, Dabrafenib og Trametinib til behandling af patienter med stadium IIIC-IV kræft

Inklusionskriterier:

• FASE I PORTION BERETNINGSKRITERIER:
• Patienter skal have BRAF^V600 mutant metastatisk cancer, uanset histologi eller tidligere behandling; BRAF^V600 mutantstatus skal dokumenteres af et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium; brug af en Food and Drug Administration (FDA)-godkendt test foretrækkes, selvom andre BRAF-tests på et CLIA-certificeret laboratorium også kan accepteres
• Patienter skal have lokalt fremskreden inoperabel stadium IIIC eller metastatisk stadium IV cancer med enten progression til tidligere behandling eller en nydiagnosticeret cancer, der ikke har en tilgængelig behandling med helbredende hensigt
• Patienter skal have en fuldstændig fysisk undersøgelse og sygehistorie inden for 28 dage før registrering
• Patienter skal have målbar eller ikke-målbar sygdom; alle målbare læsioner skal vurderes (ved fysisk undersøgelse, computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]-scanning) inden for 28 dage før registrering; test til vurdering af ikke-målbar sygdom skal udføres inden for 42 dage før registrering; al sygdom skal vurderes og dokumenteres på baseline tumorvurderingsskemaet (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1)
• Alle patienter skal gennemgå en CT eller MR af hjernen inden for 42 dage før registrering; patienter med asymptomatiske hjernemetastaser eller tidligere behandlede hjernemetastaser, der er stabile (dvs. ikke kræver kortikosteroider) på registreringstidspunktet vil være berettiget
• Patienter kan have modtaget tidligere systemisk terapi (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller kombinationsbehandlinger); alle uønskede hændelser i forbindelse med tidligere behandling skal være forsvundet til < grad 1 før registrering
• Patienter, der går videre med en tidligere BRAF-hæmmer-baseret behandling, vil være berettigede, ligesom patienter, der er naive over for BRAF-hæmmerterapi; resistens over for BRAF-hæmmer-baseret behandling vil blive defineret som progressiv sygdom ved RECIST 1.1-kriterier, mens man modtager behandling med en BRAF-hæmmer (vemurafenib eller dabrafenib, alene eller i kombination med en mitogen-aktiveret proteinkinase [MEK]-hæmmer); dette kan være medfødt resistens (patienter, der aldrig opnåede en tumorrespons under behandling med BRAF-hæmmere) eller erhvervet resistens (progression efter at have haft en tumorrespons på BRAF-hæmmerterapi); der vil ikke være en pauseperiode mellem progression af den tidligere BRAF-hæmmer-baserede behandling og starten af ​​dabrafenib, trametinib og GSK2141795
• Patienter kan have modtaget tidligere operation (for både den primære og fase IV-sygdom); alle uønskede hændelser forbundet med tidligere operation skal være løst til =< grad 1 før registrering
• Patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling; alle uønskede hændelser forbundet med tidligere strålebehandling skal være løst til =< grad 1 før registrering
• Patienter skal være villige til at indsende blod til farmakokinetik; websteder skal bestille S1221 farmakokinetisk (PK) kit umiddelbart efter registrering; Southwest Oncology Group (SWOG) patientidentifikationsnummer (ID) skal angives på anmodningsformularen til S1221 PK Kit
• Patienter skal have tilgængeligt og være villige til at indsende baselinevæv taget på tidspunktet for sygdomsprogression til tidligere BRAF-hæmmer-baseret behandling (enten frisk frosne [foretrukket] eller paraffinindlejrede tumorblokke) ELLER skal have et sygdomssted, der kan være biopsi inden for denne undersøgelse til translationelle medicinske undersøgelser; væv kan være fra en arkivbiopsi eller en ny biopsi, efter at patienten er blevet registreret til protokollen; da patienter henvises til denne protokol efter progression i tidligere BRAF-hæmmer-baseret terapi, vil biopsien taget på tidspunktet for progression blive brugt som baseline biopsi for denne undersøgelse; patienter skal være villige til at indsende plasma og fuldblod til translationelle medicinske undersøgelser
• Patienter skal have Zubrod præstationsstatus =< 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.200/ul (opnået inden for 28 dage før registrering)
• Blodplader >= 100.000/ul (opnået inden for 28 dage før registrering)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (opnået inden for 28 dage før registrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (IULN) (eller =< 2,5 x ULN for patienter med Gilberts syndrom) (med 28 dage før registrering)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x IULN (eller < 5 x IULN for patienter med kendte levermetastaser) (opnået inden for 28 dage før registrering)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL (opnået inden for 28 dage før registrering)
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER målt eller beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min (opnået inden for 28 dage før registrering)
• Patienten skal have en venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) inden for 28 dage før registrering
• Patienter med melanom skal have en serum lactat dehydrogenase (LDH) test udført inden for 28 dage før registrering
• Patienter med humant immundefektvirus (HIV) er kvalificerede, hvis de ikke er på antivirale midler og har tilstrækkelige cluster of differentiation (CD)4-tal (>= 500 mm^3)
• Patienter, der modtager antikoagulationsbehandling, får lov til at deltage med international normaliseret ratio (INR) etableret inden for det terapeutiske område
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter registreringen
• Patienter skal være i stand til at beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm; patienter, der har sondeernæring, kan tilmelde sig undersøgelsen, forudsat at kapslerne ikke skal modificeres
• Patienter eller deres juridisk autoriserede repræsentant skal informeres om undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og skal underskrive og give skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med institutionelle og føderale retningslinjer
• Som en del af registreringsprocessen for Oncology Patient Enrollment Network (OPEN) oplyses den behandlende institutions identitet for at sikre, at den aktuelle (inden for 365 dage) dato for institutionsvurderingsnævnets godkendelse af denne undersøgelse er blevet indtastet i systemet
• Patienterne skal være >= 18 år
• Patienter skal have et serumalbumin >= 2,5 g/dL inden for 28 dage før registrering
• FASE II PORTIONS BERETNINGSKRITERIER:
• Patienter skal have histologisk bekræftet melanom med BRAF^V600-mutation; patienter skal have stadium IIIC eller stadium IV sygdom
• Patienter skal have modtaget tidligere behandling med BRAF-hæmmere (f. dabrafenib, vemurafenib) inden for 56 dage før registrering; forudgående behandling med trametinib er tilladt; patienter er ikke forpligtet til at afbryde behandling med BRAF- eller MEK-hæmmere før påbegyndelse af kombinationsbehandling med tre midler på studiet
• Patienter skal have målbar sygdom; alle målbare læsioner skal vurderes (ved fysisk undersøgelse, CT- eller MR-scanning) inden for 28 dage før registrering; test til vurdering af ikke-målbar sygdom skal udføres inden for 42 dage før registrering; patienter, hvis eneste målbare sygdom er inden for en tidligere stråleterapiport, skal demonstrere klart fremadskridende sygdom (efter den behandlende investigators mening) før registrering; al sygdom skal vurderes og dokumenteres på baseline tumorvurderingsskemaet (RECIST 1.1)
• Patienter skal have Zubrod præstationsstatus =< 2
• Ingen anden tidligere malignitet er tilladt bortset fra følgende: tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, tilstrækkeligt behandlet stadium I- eller II-kræft, hvorfra patienten i øjeblikket er i fuldstændig remission, eller enhver anden kræftsygdom, hvorfra patienten har været sygdomsfri i fem år; patienter med historie med RAS-mutationspositive tumorer er ikke kvalificerede uanset interval fra den aktuelle undersøgelse; Bemærk: Prospektiv RAS-test er ikke påkrævet; hvis resultaterne af tidligere RAS-test er kendte, skal de dog bruges til at vurdere støtteberettigelse

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke have et korrigeret QT (QTc)-interval >= 480 msek inden for 28 dage før registrering
• Patienter må ikke have en historie med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), myokardieinfarkt inden for 6 måneder, koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger; klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem; eller anamnese med kendte hjertearytmier (såsom atrieflimren), medmindre det har været stabilt kontrolleret i > 30 dage før registrering; abnorm hjerteklapmorfologi (>= grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose]) kan indgå i undersøgelsen; forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse er ikke kvalificerede
• På registreringstidspunktet må patienter ikke modtage medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) eller cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8); patienter må ikke planlægge at bruge naturlægemidler (f.eks. perikon) eller stærke hæmmere eller inducere af P-glykoprotein (Pgp) eller brystkræftresistensprotein 1 (Bcrp1)
• Patienter må ikke være gravide eller ammende på grund af ukendte teratogene bivirkninger; kvinder/mænd med reproduktionspotentiale skal have accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode; en kvinde anses for at have "reproduktionspotentiale", hvis hun har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder; ud over rutinepræventionsmetoder omfatter "effektiv prævention" også heteroseksuel cølibat og kirurgi beregnet til at forhindre graviditet (eller med en bivirkning af graviditetsforebyggelse) defineret som en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering; hormonel prævention er ikke tilladt på grund af lægemiddelinteraktioner, som kan gøre hormonelle præventionsmidler ineffektive; men hvis en tidligere cølibatpatient på noget tidspunkt vælger at blive heteroseksuelt aktiv i løbet af tidsperioden for brug af præventionsforanstaltninger, der er beskrevet i protokollen, er han/hun ansvarlig for at påbegynde præventionsforanstaltninger
• Patienten må ikke have ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, tidligere diagnosticeret type 1-diabetes mellitus/type 2-diabetes, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, der ville begrænse overholdelse af studiekrav; patienter må ikke have tegn på slimhinde eller indre blødninger; patienter må ikke have en historie med pneumonitis eller interstitiel lungesygdom; patienter må ikke have gennemgået nogen større operation inden for fire uger før registrering
• Patienter må ikke have en aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion
• Patienter må ikke have en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som dabrafenib eller andre midler, der er brugt i denne undersøgelse, herunder dimethylsulfoxid (DMSO)

• Patienter med kendt historie eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) er ikke kvalificerede:

  • Anamnese med RVO eller prædisponerende faktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

  • Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO såsom:

    • Bevis på ny optisk skive-cupping
    • Bevis for nye synsfeltdefekter
    • Intraokulært tryk > 21 mmHg
    • BEMÆRK: Oftalmisk undersøgelse er påkrævet for alle patienter; eksamen skal være opnået inden for 28 dage før tilmelding
• Patienter må ikke have ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 140 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi)