Uprosertib, dabrafenib i trametynib w leczeniu pacjentów z rakiem w stadium IIIC-IV

Kryteria przyjęcia:

• KRYTERIA KWALIFIKUJĄCE PORCJI I FAZY:
• Pacjenci muszą mieć przerzutowego raka z mutacją BRAF^V600, niezależnie od histologii lub wcześniejszej terapii; Status mutanta BRAF^V600 musi być udokumentowany przez laboratorium certyfikowane przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA); preferowane jest stosowanie testu zatwierdzonego przez Food and Drug Administration (FDA), chociaż inne testy BRAF w laboratorium certyfikowanym przez CLIA mogą być również akceptowane
• Pacjenci muszą mieć miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego raka w stadium IIIC lub przerzutowego raka w stadium IV z progresją do wcześniejszej terapii lub nowo zdiagnozowanego raka, dla którego nie ma dostępnego leczenia z zamiarem wyleczenia
• Pacjenci muszą przejść pełne badanie fizykalne i wywiad lekarski w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub niemierzalną chorobę; wszystkie mierzalne zmiany muszą zostać ocenione (za pomocą badania przedmiotowego, tomografii komputerowej [CT] lub rezonansu magnetycznego [MRI]) w ciągu 28 dni przed rejestracją; testy do oceny niemierzalnej choroby muszą być wykonane w ciągu 42 dni przed rejestracją; wszystkie choroby muszą zostać ocenione i udokumentowane w podstawowym formularzu oceny guza (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1)
• Wszyscy pacjenci muszą przejść CT lub MRI mózgu w ciągu 42 dni przed rejestracją; pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu lub wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, które są stabilne (tj. niewymagające kortykosteroidów) w momencie rejestracji będą kwalifikować się
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej leczenie ogólnoustrojowe (chemioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną lub schematy skojarzone); wszystkie zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszym leczeniem musiały ustąpić do stopnia <1 przed rejestracją
• Pacjenci, u których nastąpiła progresja podczas wcześniejszej terapii opartej na inhibitorach BRAF, będą się kwalifikować, podobnie jak pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami BRAF; oporność na terapię opartą na inhibitorach BRAF będzie definiowana jako postępująca choroba według kryteriów RECIST 1.1 podczas otrzymywania terapii inhibitorem BRAF (wemurafenib lub dabrafenib, same lub w połączeniu z inhibitorem kinazy białkowej aktywowanej mitogenem [MEK]); może to być oporność wrodzona (pacjenci, którzy nigdy nie uzyskali odpowiedzi nowotworu podczas leczenia inhibitorami BRAF) lub oporność nabyta (postęp po uzyskaniu odpowiedzi guza na leczenie inhibitorami BRAF); nie będzie przerwy między progresją wcześniejszej terapii opartej na inhibitorach BRAF a rozpoczęciem dabrafenibu, trametynibu i GSK2141795
• Pacjenci mogli przejść wcześniej operację (zarówno w przypadku choroby pierwotnej, jak i IV stopnia); wszystkie zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszą operacją musiały ustąpić do =< stopnia 1 przed rejestracją
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej radioterapię; wszystkie zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszą radioterapią muszą ustąpić do =< stopnia 1 przed rejestracją
• Pacjenci muszą być gotowi oddać krew do badań farmakokinetycznych; placówki muszą zamówić zestaw farmakokinetyczny (PK) S1221 natychmiast po rejestracji; numer identyfikacyjny (ID) pacjenta Southwest Oncology Group (SWOG) należy podać na formularzu wniosku o zestaw PK S1221
• Pacjenci muszą mieć dostępną i chętną do oddania tkankę wyjściową pobraną w czasie progresji choroby do wcześniejszej terapii opartej na inhibitorach BRAF (albo świeżo mrożone [preferowane], albo bloczki guza zatopione w parafinie) LUB musi istnieć miejsce choroby, które można biopsja w ramach tego badania dla badań medycyny translacyjnej; tkanka może pochodzić z biopsji archiwalnej lub nowej biopsji po zarejestrowaniu pacjenta do protokołu; ponieważ pacjenci są kierowani do tego protokołu po wystąpieniu progresji w ramach wcześniejszej terapii opartej na inhibitorach BRAF, biopsja pobrana w momencie wystąpienia progresji zostanie wykorzystana jako wyjściowa biopsja w tym badaniu; pacjenci muszą być gotowi oddać osocze i krew pełną do badań medycyny translacyjnej
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Zubroda =< 1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1200/ul (uzyskana w ciągu 28 dni przed rejestracją)
• Płytki >= 100 000/ul (uzyskane w ciągu 28 dni przed rejestracją)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (oznaczona w ciągu 28 dni przed rejestracją)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (IULN) (lub =< 2,5 x GGN dla pacjentów z zespołem Gilberta) (28 dni przed rejestracją)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) = < 2,5 x IULN (lub < 5 x IULN u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby) (oznaczone w ciągu 28 dni przed rejestracją)
• Albumina w surowicy >= 2,5 g/dL (oznaczona w ciągu 28 dni przed rejestracją)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 mg/dL LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny >= 50 ml/min (uzyskany w ciągu 28 dni przed rejestracją)
• Pacjent musi mieć frakcję wyrzutową lewej komory >= dolną granicę normy (LLN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub akwizycji wielobramkowej (MUGA) w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Pacjenci z czerniakiem muszą mieć wykonany test dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się, jeśli nie przyjmują leków przeciwwirusowych i mają odpowiednią liczbę klastrów różnicowania (CD)4 (>= 500 mm^3)
• Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe mogą uczestniczyć w badaniu z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) ustalonym w zakresie terapeutycznym
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni od rejestracji
• Pacjenci muszą być w stanie zachować leki doustne i nie mogą mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit; pacjenci posiadający sondy do karmienia mogą zostać włączeni do badania pod warunkiem, że kapsułki nie wymagają modyfikacji
• Pacjenci lub ich prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą zostać poinformowani o badawczym charakterze tego badania i muszą podpisać i wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i federalnymi
• W ramach procesu rejestracji Sieci Rejestracji Pacjentów Onkologicznych (OPEN) podawana jest tożsamość placówki leczącej w celu zapewnienia, że ​​aktualna (w ciągu 365 dni) data zatwierdzenia przez komisję rewizyjną tego badania została wprowadzona do systemu
• Pacjenci muszą mieć >= 18 lat
• Pacjenci muszą mieć albuminy w surowicy >= 2,5 g/dl w ciągu 28 dni przed rejestracją
• KRYTERIA KWALIFIKUJĄCE PORCJI DRUGIEGO ETAPU:
• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie czerniaka z mutacją BRAF^V600; pacjenci muszą mieć chorobę w stadium IIIC lub IV
• Pacjenci musieli być wcześniej leczeni inhibitorami BRAF (np. dabrafenib, wemurafenib) w ciągu 56 dni przed rejestracją; dozwolona jest wcześniejsza terapia trametynibem; pacjenci nie muszą przerywać terapii inhibitorami BRAF lub MEK przed rozpoczęciem terapii skojarzonej trzema lekami w ramach badania
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę; wszystkie mierzalne zmiany muszą zostać ocenione (za pomocą badania przedmiotowego, tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego) w ciągu 28 dni przed rejestracją; testy do oceny niemierzalnej choroby muszą być wykonane w ciągu 42 dni przed rejestracją; pacjenci, u których jedyna mierzalna choroba znajduje się w obrębie poprzedniego portu radioterapii, muszą przed rejestracją wykazać wyraźnie postępującą chorobę (w opinii prowadzącego badanie); wszystkie choroby muszą zostać ocenione i udokumentowane w podstawowym formularzu oceny guza (RECIST 1.1)
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Zubroda =< 2
• Żaden inny wcześniejszy nowotwór złośliwy nie jest dozwolony, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, odpowiednio leczonego raka w stadium I lub II, po którym pacjentka jest obecnie w całkowitej remisji, lub jakiegokolwiek innego nowotworu, z którego pacjent nie choruje od pięciu lat; pacjenci z guzami z dodatnim wynikiem mutacji RAS w wywiadzie nie kwalifikują się bez względu na odstęp czasowy od bieżącego badania; Uwaga: prospektywne testy RAS nie są wymagane; jeśli jednak znane są wyniki poprzednich testów RAS, należy je wykorzystać przy ocenie kwalifikowalności

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogą mieć skorygowanego odstępu QT (QTc) >= 480 ms w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Pacjenci nie mogą mieć w wywiadzie ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 24 tygodni; niewydolność serca klasy II, III lub IV zgodnie z klasyfikacją czynnościową Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA); lub historia znanych zaburzeń rytmu serca (takich jak migotanie przedsionków), chyba że była stabilnie kontrolowana przez > 30 dni przed rejestracją; nieprawidłowa morfologia zastawki serca (>= stopień 2) udokumentowana echokardiogramem (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie]) mogą zostać włączeni do badania; pacjenci z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie kwalifikują się
• W momencie rejestracji pacjenci nie mogą przyjmować żadnych leków ani substancji będących silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A) lub cytochromu P450, rodzina 2, podrodzina C, polipeptyd 8 (CYP2C8); pacjentki nie mogą planować stosowania preparatów ziołowych (np. dziurawca) ani silnych inhibitorów lub induktorów glikoproteiny P (Pgp) lub białka oporności raka piersi 1 (Bcrp1)
• Pacjenci nie mogą być w ciąży ani karmić piersią ze względu na nieznane teratogenne skutki uboczne; kobiety/mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji; kobieta jest uważana za mającą „potencjał rozrodczy”, jeżeli miała miesiączkę w jakimkolwiek momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy; oprócz rutynowych metod antykoncepcji, „skuteczna antykoncepcja” obejmuje również celibat heteroseksualny i operację mającą na celu zapobieganie ciąży (lub z efektem ubocznym zapobiegania ciąży) definiowaną jako histerektomia, obustronne wycięcie jajników lub obustronne podwiązanie jajowodów; antykoncepcja hormonalna jest niedozwolona ze względu na interakcje lekowe, które mogą powodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych; jeśli jednak w jakimkolwiek momencie pacjentka, która wcześniej żyła w celibacie, zdecyduje się na aktywność heteroseksualną w okresie stosowania środków antykoncepcyjnych określonym w protokole, jest odpowiedzialna za rozpoczęcie stosowania środków antykoncepcyjnych
• Pacjent nie może cierpieć na niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcję, wcześniej rozpoznaną cukrzycę typu 1/cukrzycę typu 2, chorobę psychiczną/sytuację społeczną, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, zaburzenia rytmu serca, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymaganiami dotyczącymi studiów; pacjenci nie mogą mieć żadnych oznak krwawienia z błony śluzowej lub wewnętrznego; pacjenci nie mogą mieć historii zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc; pacjenci nie mogli przejść żadnej poważnej operacji w ciągu czterech tygodni przed rejestracją
• Pacjenci nie mogą mieć czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) ani wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
• Pacjenci nie mogą mieć historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do dabrafenibu lub innych środków stosowanych w tym badaniu, w tym sulfotlenku dimetylu (DMSO)

• Pacjenci ze znaną historią lub obecnymi dowodami niedrożności żyły siatkówki (RVO) nie kwalifikują się:

  • Historia RVO lub czynniki predysponujące do RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)

  • Widoczna patologia siatkówki oceniana w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO, taka jak:

    • Dowód na nowe bańki tarczy nerwu wzrokowego
    • Dowody nowych defektów pola widzenia
    • Ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg
    • UWAGA: Badanie okulistyczne jest wymagane dla wszystkich pacjentów; egzamin należy zdać w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Pacjenci nie mogą mieć niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego (określanego jako skurczowe ciśnienie krwi > 140 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą leczenia przeciwnadciśnieniowego)