Uprosertib, Dabrafenib en Trametinib bij de behandeling van patiënten met stadium IIIC-IV kanker

Inclusiecriteria:

• FASE I GEDEELTE IN AANMERKING KOMENDE CRITERIA:
• Patiënten moeten BRAF^V600-gemuteerde gemetastaseerde kanker hebben, ongeacht de histologie of eerdere therapie; BRAF^V600-mutantstatus moet worden gedocumenteerd door een door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium; het gebruik van een door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde test heeft de voorkeur, hoewel andere BRAF-testen in een CLIA-gecertificeerd laboratorium ook geaccepteerd kunnen worden
• Patiënten moeten lokaal gevorderde inoperabele kanker van stadium IIIC of gemetastaseerde kanker van stadium IV hebben met progressie naar eerdere therapie of een nieuw gediagnosticeerde kanker waarvoor geen behandeling met curatieve bedoeling beschikbaar is
• Patiënten moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie een volledig lichamelijk onderzoek en medische voorgeschiedenis hebben
• Patiënten moeten een meetbare of niet-meetbare ziekte hebben; alle meetbare laesies moeten worden beoordeeld (door middel van lichamelijk onderzoek, computertomografie [CT] of magnetische resonantie beeldvorming [MRI] scan) binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie; tests ter beoordeling van niet-meetbare ziekte moeten binnen 42 dagen voorafgaand aan de registratie worden uitgevoerd; alle ziekten moeten worden beoordeeld en gedocumenteerd op het basisformulier voor tumorbeoordeling (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1)
• Alle patiënten moeten binnen 42 dagen voorafgaand aan de registratie een CT of MRI van de hersenen ondergaan; patiënten met asymptomatische hersenmetastasen of eerder behandelde hersenmetastasen die stabiel zijn (d.w.z. waarvoor geen corticosteroïden nodig zijn) op het moment van registratie in aanmerking komen
• Patiënten kunnen eerdere systemische therapie hebben gekregen (chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie of combinatieregimes); alle bijwerkingen die verband houden met eerdere behandelingen moeten voorafgaand aan registratie zijn verminderd tot < graad 1
• Patiënten die progressie maken op een eerdere therapie op basis van BRAF-remmers komen in aanmerking, evenals patiënten die naïef zijn voor therapie met BRAF-remmers; resistentie tegen therapie op basis van BRAF-remmers zal worden gedefinieerd als progressieve ziekte volgens RECIST 1.1-criteria tijdens behandeling met een BRAF-remmer (vemurafenib of dabrafenib, alleen of in combinatie met een mitogeen-geactiveerde proteïnekinase [MEK]-remmer); dit kan aangeboren resistentie zijn (patiënten die nooit een tumorrespons bereikten tijdens behandeling met BRAF-remmers) of verworven resistentie (progressie na een tumorrespons op therapie met BRAF-remmers); er zal geen pauze zijn tussen progressie op de eerdere therapie op basis van BRAF-remmers en de start van dabrafenib, trametinib en GSK2141795
• Patiënten kunnen eerder zijn geopereerd (voor zowel de primaire als stadium IV-ziekte); alle bijwerkingen die verband houden met een eerdere operatie moeten voorafgaand aan registratie zijn verdwenen tot =< graad 1
• Patiënten hebben mogelijk eerdere bestralingstherapie gekregen; alle bijwerkingen die verband houden met eerdere bestralingstherapie moeten vóór registratie zijn verdwenen tot =< graad 1
• Patiënten moeten bereid zijn bloed in te dienen voor farmacokinetiek; locaties moeten S1221 farmacokinetische (PK) kit onmiddellijk na registratie bestellen; het patiëntidentificatienummer (ID) van de Southwest Oncology Group (SWOG) moet worden vermeld op het aanvraagformulier voor de S1221 PK Kit
• Patiënten moeten beschikbaar zijn en bereid zijn om basislijnweefsel dat op het moment van ziekteprogressie is genomen, in te dienen voor eerdere therapie op basis van BRAF-remmers (ofwel vers ingevroren [bij voorkeur] ofwel in paraffine ingebedde tumorblokken) OF er moet een plaats van de ziekte zijn die kan worden binnen deze studie een biopsie uitgevoerd voor studies in de translationele geneeskunde; weefsel kan afkomstig zijn van een biopsie uit het archief of een nieuwe biopsie nadat de patiënt is geregistreerd bij het protocol; aangezien patiënten naar dit protocol worden verwezen na progressie op eerdere therapie op basis van BRAF-remmers, zal de biopsie genomen op het moment van progressie worden gebruikt als basisbiopsie voor deze studie; patiënten moeten bereid zijn plasma en volbloed in te dienen voor onderzoeken naar translationele geneeskunde
• Patiënten moeten een prestatiestatus van Zubrod =< 1 hebben
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.200/ul (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Bloedplaatjes >= 100.000/ul (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Hemoglobine >= 9 g/dL (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (IULN) (of =< 2,5 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert) (met 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x IULN (of < 5 x IULN voor patiënten met bekende levermetastasen) (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Serumalbumine >= 2,5 g/dL (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF gemeten of berekende creatinineklaring >= 50 ml/min (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Patiënt moet een linkerventrikelejectiefractie hebben >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA) binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie
• Patiënten met melanoom moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie een serumlactaatdehydrogenase (LDH)-test laten uitvoeren
• Patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking als ze geen antivirale middelen gebruiken en voldoende Cluster of Differentiation (CD)4-tellingen hebben (>= 500 mm^3)
• Patiënten die een antistollingsbehandeling krijgen, mogen deelnemen met een internationale genormaliseerde ratio (INR) die is vastgesteld binnen het therapeutische bereik
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen na aanmelding een negatieve zwangerschapstest ondergaan
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen vasthouden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen; patiënten met voedingssondes kunnen deelnemen aan het onderzoek, op voorwaarde dat de capsules niet hoeven te worden aangepast
• Patiënten of hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moeten op de hoogte worden gebracht van het onderzoekskarakter van deze studie en moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen en geven in overeenstemming met de institutionele en federale richtlijnen
• Als onderdeel van het Oncology Patient Enrollment Network (OPEN) registratieproces wordt de identiteit van de behandelende instelling verstrekt om ervoor te zorgen dat de huidige (binnen 365 dagen) datum van goedkeuring door de institutionele beoordelingsraad voor deze studie in het systeem is ingevoerd
• Patiënten moeten >= 18 jaar oud zijn
• Patiënten moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie een serumalbumine >= 2,5 g/dL hebben
• FASE II GEDEELTE IN AANMERKING KOMENDE CRITERIA:
• Patiënten moeten een histologisch bevestigd melanoom met BRAF^V600-mutatie hebben; patiënten moeten stadium IIIC of stadium IV hebben
• Patiënten moeten eerder een behandeling met een BRAF-remmer hebben gekregen (bijv. dabrafenib, vemurafenib) binnen 56 dagen voorafgaand aan registratie; eerdere behandeling met trametinib is toegestaan; patiënten hoeven de behandeling met BRAF- of MEK-remmers niet te onderbreken voorafgaand aan de start van een combinatietherapie met drie middelen in het onderzoek
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben; alle meetbare laesies dienen binnen 28 dagen voorafgaand aan de aanmelding te worden beoordeeld (door middel van lichamelijk onderzoek, CT of MRI-scan); tests ter beoordeling van niet-meetbare ziekte moeten binnen 42 dagen voorafgaand aan de registratie worden uitgevoerd; patiënten van wie de enige meetbare ziekte binnen een eerdere bestralingstherapiepoort ligt, moeten voorafgaand aan registratie een duidelijk progressieve ziekte aantonen (naar de mening van de behandelend onderzoeker); alle ziekten moeten worden beoordeeld en gedocumenteerd op het basisformulier voor tumorbeoordeling (RECIST 1.1)
• Patiënten moeten een prestatiestatus van Zubrod =< 2 hebben
• Geen enkele andere eerdere maligniteit is toegestaan, met uitzondering van: adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker, adequaat behandelde stadium I of II kanker waarvan de patiënt momenteel volledig in remissie is, of elke andere vorm van kanker waarvan de patiënt is al vijf jaar ziektevrij; patiënten met een voorgeschiedenis van RAS-mutatiepositieve tumoren komen niet in aanmerking, ongeacht het interval van de huidige studie; Opmerking: prospectieve RAS-testen zijn niet vereist; als de resultaten van eerdere RAS-testen echter bekend zijn, moeten deze worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen geen gecorrigeerd QT (QTc)-interval >= 480 msec hebben binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina), myocardinfarct binnen 6 maanden, coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 24 weken; klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA); of een voorgeschiedenis van bekende hartritmestoornissen (zoals atriumfibrilleren), tenzij deze gedurende meer dan 30 dagen voorafgaand aan de registratie stabiel onder controle is gehouden; abnormale hartklepmorfologie (>= graad 2) gedocumenteerd door echocardiogram (proefpersonen met graad 1-afwijkingen [d.w.z. milde regurgitatie/stenose]) kunnen worden opgenomen in onderzoek; proefpersonen met matige klepverdikking komen niet in aanmerking
• Op het moment van registratie mogen patiënten geen medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) of cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 8 (CYP2C8); patiënten mogen niet van plan zijn kruidenremedies (bijv. sint-janskruid) of sterke remmers of inductoren van P-glycoproteïne (Pgp) of borstkankerresistentie-eiwit 1 (Bcrp1) te gebruiken
• Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege onbekende teratogene bijwerkingen; vrouwen/mannen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken; een vrouw wordt geacht "voortplantingsvermogen" te hebben als ze op enig moment in de voorafgaande 12 opeenvolgende maanden menstrueert; naast routinematige anticonceptiemethoden omvat "effectieve anticonceptie" ook heteroseksueel celibaat en operaties bedoeld om zwangerschap te voorkomen (of met een bijwerking van zwangerschapspreventie), gedefinieerd als een hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale afbinding van de eileiders; hormonale anticonceptie is niet toegestaan ​​vanwege interacties tussen geneesmiddelen die hormonale anticonceptiva ondoeltreffend kunnen maken; echter, als op enig moment een eerder celibataire patiënt ervoor kiest om heteroseksueel actief te worden gedurende de periode voor het gebruik van anticonceptiemaatregelen zoals uiteengezet in het protocol, is hij/zij verantwoordelijk voor het starten van anticonceptiemaatregelen
• De patiënt mag geen ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, eerder gediagnosticeerde diabetes mellitus type 1/diabetes type 2, psychiatrische ziekte/sociale situaties, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, die de naleving van studievereisten beperken; patiënten mogen geen enkel bewijs hebben van slijmvlies- of inwendige bloedingen; patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van pneumonitis of interstitiële longziekte; patiënten mogen binnen vier weken voorafgaand aan de registratie geen grote operatie hebben ondergaan
• Patiënten mogen geen actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) hebben
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als dabrafenib of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt, waaronder dimethylsulfoxide (DMSO).

• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) komen niet in aanmerking:

  • Geschiedenis van RVO, of predisponerende factoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)

  • Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO, zoals:

    • Bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf
    • Bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten
    • Intraoculaire druk > 21 mmHg
    • OPMERKING: Oogheelkundig onderzoek is vereist voor alle patiënten; examen moet worden behaald binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde hypertensie hebben (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 140 mm Hg en/of diastolische bloeddruk > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensiva)