Uprosertib, Dabrafenib et Trametinib dans le traitement des patients atteints d'un cancer de stade IIIC-IV

Critère d'intégration:

• CRITÈRES D'ADMISSIBILITÉ À LA PORTION DE LA PHASE I :
• Les patients doivent avoir un cancer métastatique mutant BRAF^V600, quelle que soit l'histologie ou le traitement antérieur ; Le statut de mutant BRAF^V600 doit être documenté par un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments); l'utilisation d'un test approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) est préférable, bien que d'autres tests BRAF dans un laboratoire certifié CLIA puissent également être acceptés
• Les patients doivent avoir un cancer localement avancé non résécable de stade IIIC ou métastatique de stade IV avec progression vers un traitement antérieur ou un cancer nouvellement diagnostiqué qui n'a pas de traitement disponible à visée curative
• Les patients doivent avoir un examen physique complet et des antécédents médicaux dans les 28 jours précédant l'inscription
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou non mesurable ; toutes les lésions mesurables doivent être évaluées (par examen physique, tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) dans les 28 jours précédant l'inscription ; les tests pour évaluer une maladie non mesurable doivent être effectués dans les 42 jours précédant l'enregistrement ; toutes les maladies doivent être évaluées et documentées sur le formulaire d'évaluation de la tumeur de base (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] 1.1)
• Tous les patients doivent subir une tomodensitométrie ou une IRM du cerveau dans les 42 jours précédant l'inscription ; les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou des métastases cérébrales précédemment traitées qui sont stables (c.-à-d. ne nécessitant pas de corticoïdes) au moment de l'inscription seront éligibles
• Les patients peuvent avoir reçu un traitement systémique antérieur (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou schémas thérapeutiques combinés) ; tous les événements indésirables associés à un traitement antérieur doivent être passés à < grade 1 avant l'enregistrement
• Les patients progressant sur un traitement antérieur à base d'inhibiteur de BRAF seront éligibles, tout comme les patients naïfs de traitement par inhibiteur de BRAF ; la résistance au traitement à base d'inhibiteur de BRAF sera définie comme une maladie évolutive selon les critères RECIST 1.1 pendant le traitement par un inhibiteur de BRAF (vemurafenib ou dabrafenib, seul ou en association avec un inhibiteur de la protéine kinase activée par un mitogène [MEK]) ; il peut s'agir d'une résistance innée (patients qui n'ont jamais obtenu de réponse tumorale pendant le traitement par inhibiteur de BRAF) ou d'une résistance acquise (progression après avoir eu une réponse tumorale au traitement par inhibiteur de BRAF) ; il n'y aura pas de période de pause entre la progression du traitement antérieur à base d'inhibiteur de BRAF et le début du dabrafenib, trametinib et GSK2141795
• Les patients peuvent avoir subi une intervention chirurgicale antérieure (à la fois pour la maladie primaire et de stade IV) ; tous les événements indésirables associés à une intervention chirurgicale antérieure doivent être résolus à =< grade 1 avant l'enregistrement
• Les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure ; tous les événements indésirables associés à une radiothérapie antérieure doivent être passés à =< grade 1 avant l'enregistrement
• Les patients doivent être disposés à soumettre du sang pour la pharmacocinétique ; les sites doivent commander le kit pharmacocinétique (PK) S1221 immédiatement après l'enregistrement ; le numéro d'identification (ID) du patient du Southwest Oncology Group (SWOG) doit être fourni sur le formulaire de demande de kit S1221 PK
• Les patients doivent disposer et être disposés à soumettre des tissus de référence prélevés au moment de la progression de la maladie à un traitement antérieur à base d'inhibiteur de BRAF (soit frais congelés [de préférence], soit des blocs tumoraux inclus en paraffine) OU doivent avoir un site de la maladie qui peut être biopsié dans le cadre de cette étude pour des études de médecine translationnelle ; le tissu peut provenir d'une biopsie archivée ou d'une nouvelle biopsie après que le patient a été inscrit au protocole ; étant donné que les patients sont référés à ce protocole après la progression d'un traitement antérieur à base d'inhibiteur de BRAF, la biopsie prise au moment de la progression sera utilisée comme biopsie de référence pour cette étude ; les patients doivent être disposés à soumettre du plasma et du sang total pour des études de médecine translationnelle
• Les patients doivent avoir un indice de performance Zubrod =< 1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 200/ul (obtenu dans les 28 jours précédant l'inscription)
• Plaquettes> = 100 000 / ul (obtenues dans les 28 jours précédant l'enregistrement)
• Hémoglobine >= 9 g/dL (obtenue dans les 28 jours précédant l'enregistrement)
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN) (ou =< 2,5 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert) (avec 28 jours avant l'inscription)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x IULN (ou < 5 x IULN pour les patients présentant des métastases hépatiques connues) (obtenues dans les 28 jours précédant l'enregistrement)
• Albumine sérique >= 2,5 g/dL (obtenue dans les 28 jours précédant l'inscription)
• Créatinine sérique = < 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée >= 50 mL/min (obtenue dans les 28 jours précédant l'inscription)
• Le patient doit avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche> = limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multigated (MUGA) dans les 28 jours précédant l'enregistrement
• Les patients atteints de mélanome doivent subir un test de lactate déshydrogénase (LDH) sérique effectué dans les 28 jours précédant l'enregistrement
• Les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles s'ils ne prennent pas d'agents antiviraux et s'ils ont un nombre adéquat de groupes de différenciation (CD)4 (>= 500 mm^3)
• Les patients recevant un traitement anticoagulant sont autorisés à participer avec un rapport international normalisé (INR) établi dans la plage thérapeutique
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant l'inscription
• Les patients doivent être en mesure de conserver leurs médicaments par voie orale et ne doivent pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives susceptibles d'altérer l'absorption telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins ; les patients qui ont des sondes d'alimentation peuvent s'inscrire à l'étude à condition que les gélules n'aient pas besoin d'être modifiées
• Les patients ou leur représentant légalement autorisé doivent être informés de la nature expérimentale de cette étude et doivent signer et donner un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et fédérales
• Dans le cadre du processus d'inscription au réseau d'inscription des patients en oncologie (OPEN), l'identité de l'établissement traitant est fournie afin de s'assurer que la date actuelle (dans les 365 jours) de l'approbation du comité d'examen institutionnel pour cette étude a été saisie dans le système
• Les patients doivent avoir >= 18 ans
• Les patients doivent avoir une albumine sérique> = 2,5 g / dL dans les 28 jours précédant l'enregistrement
• CRITÈRES D'ADMISSIBILITÉ À LA PORTION DE LA PHASE II :
• Les patients doivent avoir un mélanome histologiquement confirmé avec mutation BRAF^V600 ; les patients doivent avoir une maladie de stade IIIC ou IV
• Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF (par ex. dabrafenib, vemurafenib) dans les 56 jours précédant l'enregistrement ; un traitement antérieur par trametinib est autorisé ; les patients ne sont pas tenus d'interrompre le traitement par inhibiteur de BRAF ou de MEK avant le début d'un traitement combiné à trois agents dans le cadre de l'étude
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ; toutes les lésions mesurables doivent être évaluées (par examen physique, tomodensitométrie ou IRM) dans les 28 jours précédant l'inscription ; les tests pour évaluer une maladie non mesurable doivent être effectués dans les 42 jours précédant l'enregistrement ; les patients dont la seule maladie mesurable se situe dans un port de radiothérapie antérieur doivent démontrer une maladie clairement évolutive (de l'avis de l'investigateur traitant) avant l'inscription ; toutes les maladies doivent être évaluées et documentées sur le formulaire d'évaluation de la tumeur de base (RECIST 1.1)
• Les patients doivent avoir un indice de performance Zubrod =< 2
• Aucune autre affection maligne antérieure n'est autorisée, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer du col de l'utérus in situ, cancer de stade I ou II correctement traité dont le patient est actuellement en rémission complète, ou tout autre cancer dont le le patient n'a plus de maladie depuis cinq ans ; les patients ayant des antécédents de tumeurs porteuses d'une mutation RAS ne sont pas éligibles, quel que soit l'intervalle de l'étude en cours ; Remarque : un test RAS prospectif n'est pas requis ; cependant, si les résultats des tests RAS précédents sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l'éligibilité

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent pas avoir un intervalle QT corrigé (QTc) >= 480 ms dans les 28 jours précédant l'enregistrement
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'infarctus du myocarde dans les 6 mois, d'angioplastie coronarienne ou de stenting au cours des 24 dernières semaines ; insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ; ou antécédents d'arythmies cardiaques connues (telles que la fibrillation auriculaire) à moins qu'elles n'aient été contrôlées de manière stable pendant > 30 jours avant l'inscription ; une morphologie valvulaire cardiaque anormale (>= grade 2) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère]) peuvent être inclus dans l'étude ; les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne sont pas éligibles
• Au moment de l'inscription, les patients ne doivent pas recevoir de médicaments ou de substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) ou du cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 8 (CYP2C8); les patientes ne doivent pas prévoir d'utiliser des remèdes à base de plantes (par exemple, le millepertuis) ou des inhibiteurs ou inducteurs puissants de la glycoprotéine P (Pgp) ou de la protéine 1 de résistance au cancer du sein (Bcrp1)
• Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter en raison d'effets secondaires tératogènes inconnus ; les femmes/hommes en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace ; une femme est considérée comme ayant un "potentiel de procréation" si elle a eu ses règles à un moment quelconque au cours des 12 mois consécutifs précédents ; en plus des méthodes contraceptives de routine, la "contraception efficace" comprend également le célibat hétérosexuel et la chirurgie destinée à prévenir la grossesse (ou avec un effet secondaire de la prévention de la grossesse) définie comme une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une ligature bilatérale des trompes ; la contraception hormonale n'est pas autorisée en raison d'interactions médicamenteuses qui peuvent rendre les contraceptifs hormonaux inefficaces ; cependant, si à un moment quelconque un patient précédemment célibataire choisit de devenir hétérosexuellement actif pendant la période d'utilisation des mesures contraceptives décrites dans le protocole, il / elle est responsable de commencer les mesures contraceptives
• Le patient ne doit pas avoir de maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, un diabète sucré de type 1/diabète de type 2 précédemment diagnostiqué, une maladie psychiatrique/des situations sociales, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, qui limiter le respect des exigences de l'étude ; les patients ne doivent présenter aucun signe d'hémorragie muqueuse ou interne ; les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de pneumonie ou de maladie pulmonaire interstitielle ; les patients ne doivent pas avoir subi de chirurgie majeure dans les quatre semaines précédant l'inscription
• Les patients ne doivent pas être infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au dabrafenib ou à d'autres agents utilisés dans cette étude, y compris le diméthylsulfoxyde (DMSO)

• Les patients ayant des antécédents connus ou des preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ne sont pas éligibles :

  • Antécédents d'OVR ou facteurs prédisposant à l'OVR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, maladie systémique non contrôlée telle que hypertension, diabète sucré ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)

  • Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque d'OVR tel que :

    • Preuve d'un nouveau cupping du disque optique
    • Preuve de nouveaux défauts du champ visuel
    • Pression intraoculaire > 21 mmHg
    • REMARQUE : Un examen ophtalmique est requis pour tous les patients ; l'examen doit être obtenu dans les 28 jours précédant l'inscription
• Les patients ne doivent pas avoir d'hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 140 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 90 mm Hg qui ne peut pas être contrôlée par un traitement antihypertenseur)