Упросертиб, дабрафениб и траметиниб в лечении пациентов с раком IIIC-IV стадии

Критерии включения:

• ЭТАП I КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ:
• Пациенты должны иметь метастатический рак с мутацией BRAF^V600 независимо от гистологии или предшествующей терапии; Статус мутанта BRAF^V600 должен быть задокументирован лабораторией, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории (CLIA); предпочтительнее использовать тест, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), хотя другие тесты BRAF в лаборатории, сертифицированной CLIA, также могут быть приняты.
• Пациенты должны иметь местно-распространенный нерезектабельный рак стадии IIIC или метастатический рак стадии IV с прогрессированием до предыдущей терапии или недавно диагностированным раком, который не имеет доступного лечения с целью излечения.
• Пациенты должны пройти полное медицинское обследование и историю болезни в течение 28 дней до регистрации.
• Пациенты должны иметь измеримое или неизмеримое заболевание; все поддающиеся измерению поражения должны быть оценены (физическим осмотром, компьютерной томографией [КТ] или магнитно-резонансной томографией [МРТ]) в течение 28 дней до регистрации; тесты для оценки неизмеримого заболевания должны быть выполнены в течение 42 дней до регистрации; все заболевания должны быть оценены и задокументированы в форме исходной оценки опухоли (Критерии оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] 1.1)
• Всем пациентам необходимо пройти КТ или МРТ головного мозга в течение 42 дней до постановки на учет; пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг или ранее леченные метастазы в головной мозг, которые являются стабильными (т. не требующие кортикостероидов) на момент регистрации будут иметь право
• Пациенты могли ранее получать системную терапию (химиотерапию, иммунотерапию, биологическую терапию или комбинированные схемы); все нежелательные явления, связанные с предшествующим лечением, должны быть разрешены до степени < 1 до регистрации.
• Пациенты, прогрессирующие на предшествующей терапии на основе ингибиторов BRAF, будут иметь право на участие, как и пациенты, ранее не получавшие терапию ингибиторами BRAF; резистентность к терапии на основе ингибитора BRAF будет определяться как прогрессирующее заболевание по критериям RECIST 1.1 при лечении ингибитором BRAF (вемурафениб или дабрафениб, отдельно или в комбинации с ингибитором митоген-активируемой протеинкиназы [MEK]); это может быть врожденная резистентность (пациенты, у которых никогда не достигался ответ опухоли на терапию ингибитором BRAF) или приобретенная резистентность (прогрессирование после ответа опухоли на терапию ингибитором BRAF); не будет периода перерыва между прогрессированием предшествующей терапии на основе ингибиторов BRAF и началом приема дабрафениба, траметиниба и GSK2141795
• Пациенты, возможно, ранее перенесли хирургическое вмешательство (как при первичной, так и при IV стадии заболевания); все нежелательные явления, связанные с предшествующей операцией, должны быть разрешены до =< степени 1 до регистрации.
• Пациенты, возможно, ранее получали лучевую терапию; все нежелательные явления, связанные с предшествующей лучевой терапией, должны разрешиться до =< степени 1 до регистрации
• Пациенты должны быть готовы сдать кровь на фармакокинетику; сайты должны заказать фармакокинетический (ФК) набор S1221 сразу после регистрации; идентификационный номер (ID) пациента Southwest Oncology Group (SWOG) должен быть указан в форме запроса S1221 PK Kit.
• Пациенты должны иметь в наличии и быть готовы предоставить исходную ткань, взятую во время прогрессирования заболевания, для предшествующей терапии на основе ингибиторов BRAF (либо свежезамороженных [предпочтительно], либо залитых парафином опухолевых блоков) ИЛИ должны иметь место заболевания, которое можно биопсия в рамках этого исследования для исследований трансляционной медицины; ткань может быть взята из архивной биопсии или новой биопсии после регистрации пациента в протоколе; поскольку пациенты направляются на этот протокол после прогрессирования предшествующей терапии на основе ингибиторов BRAF, биопсия, взятая во время прогрессирования, будет использоваться в качестве исходной биопсии для этого исследования; пациенты должны быть готовы предоставить плазму и цельную кровь для исследований трансляционной медицины
• Пациенты должны иметь рабочий статус Zubrod = < 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1200/мкл (получено в течение 28 дней до регистрации)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (получены в течение 28 дней до регистрации)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (получено в течение 28 дней до регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 х ВГН учреждения (ВГН) (или = < 2,5 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера) (за 28 дней до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x IULN (или < 5 x IULN для пациентов с известными метастазами в печень) (получено в течение 28 дней до регистрации)
• Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл (получено в течение 28 дней до регистрации)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина >= 50 мл/мин (получено в течение 28 дней до регистрации)
• У пациента должна быть фракция выброса левого желудочка > = установленный нижний предел нормы (LLN) по данным эхокардиограммы (ECHO) или многоканального сбора данных (MUGA) в течение 28 дней до регистрации.
• Пациенты с меланомой должны пройти тест на лактатдегидрогеназу (ЛДГ) в сыворотке крови в течение 28 дней до регистрации.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие, если они не получают противовирусные препараты и имеют адекватное количество кластеров дифференцировки (CD)4 (>= 500 мм^3).
• Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, допускаются к участию с международным нормализованным отношением (МНО), установленным в пределах терапевтического диапазона.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 14 дней после регистрации.
• Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты и не должны иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника; пациенты с зондовым питанием могут участвовать в исследовании при условии, что капсулы не нуждаются в модификации.
• Пациенты или их законные представители должны быть проинформированы об исследовательском характере этого исследования и должны подписать и дать письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и федеральными инструкциями.
• В рамках процесса регистрации Oncology Patient Enrollment Network (OPEN) идентификация лечащего учреждения предоставляется, чтобы гарантировать, что текущая (в течение 365 дней) дата утверждения институциональным наблюдательным советом этого исследования была введена в систему.
• Пациенты должны быть >= 18 лет
• Пациенты должны иметь сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл в течение 28 дней до регистрации.
• ЭТАП II КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ:
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную меланому с мутацией BRAF^V600; пациенты должны иметь стадию IIIC или стадию IV заболевания
• Пациенты должны пройти предшествующую терапию ингибиторами BRAF (например, дабрафениб, вемурафениб) в течение 56 дней до регистрации; допускается предшествующая терапия траметинибом; пациентам не требуется прерывать терапию ингибиторами BRAF или MEK до начала комбинированной терапии из трех агентов в исследовании
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание; все поддающиеся измерению поражения должны быть оценены (физическим осмотром, КТ или МРТ) в течение 28 дней до регистрации; тесты для оценки неизмеримого заболевания должны быть выполнены в течение 42 дней до регистрации; пациенты, у которых единственное измеримое заболевание находится в пределах предыдущего порта лучевой терапии, должны продемонстрировать явно прогрессирующее заболевание (по мнению лечащего исследователя) до регистрации; все заболевания должны быть оценены и задокументированы в форме исходной оценки опухоли (RECIST 1.1)
• Пациенты должны иметь рабочий статус Zubrod = < 2
• Никакое другое предшествующее злокачественное новообразование не допускается, за исключением следующих: адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, адекватно пролеченный рак I или II стадии, от которого пациент в настоящее время находится в полной ремиссии, или любой другой рак, от которого пациент не болел в течение пяти лет; пациенты с опухолями с положительными мутациями RAS в анамнезе не подходят независимо от интервала от текущего исследования; Примечание. Проспективное тестирование по УЗВ не требуется; однако, если известны результаты предыдущего тестирования RAS, их необходимо использовать при оценке соответствия требованиям.

Критерий исключения:

• Пациенты не должны иметь скорректированный интервал QT (QTc) >= 480 мс в течение 28 дней до регистрации.
• Пациенты не должны иметь в анамнезе острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), инфаркта миокарда в течение 6 месяцев, коронарной ангиопластики или стентирования в течение последних 24 недель; сердечная недостаточность класса II, III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); или история известных сердечных аритмий (таких как фибрилляция предсердий), если они не находились под стабильным контролем в течение > 30 дней до регистрации; аномальная морфология сердечного клапана (>= степень 2), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с аномалиями степени 1 [т.е. легкая регургитация/стеноз]) могут быть включены в исследование; субъекты с умеренным утолщением клапанов не подходят
• На момент регистрации пациенты не должны получать какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A) или цитохрома P450, семейства 2, подсемейства C, полипептида 8 (CYP2C8); пациенты не должны планировать использовать растительные лекарственные средства (например, зверобой) или сильные ингибиторы или индукторы P-гликопротеина (Pgp) или белка 1 резистентности рака молочной железы (Bcrp1)
• Пациенты не должны быть беременными или кормящими грудью из-за неизвестных тератогенных побочных эффектов; женщины/мужчины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции; женщина считается обладающей «репродуктивным потенциалом», если у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд; в дополнение к обычным методам контрацепции «эффективная контрацепция» также включает гетеросексуальное воздержание и хирургическое вмешательство, направленное на предотвращение беременности (или с побочным эффектом предотвращения беременности), определяемое как гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб; гормональная контрацепция не разрешена из-за лекарственного взаимодействия, которое может сделать гормональные контрацептивы неэффективными; однако, если в какой-либо момент ранее соблюдавший целибат пациент решит стать гетеросексуально активным в течение периода времени, необходимого для использования мер контрацепции, указанных в протоколе, он/она несет ответственность за начало применения мер контрацепции.
• У пациента не должно быть неконтролируемых интеркуррентных заболеваний, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, ранее диагностированный сахарный диабет 1 типа/диабет 2 типа, психические заболевания/социальные ситуации, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, которые могут ограничить соблюдение требований исследования; у пациентов не должно быть признаков кровотечения из слизистых оболочек или внутреннего кровотечения; у пациентов не должно быть в анамнезе пневмонита или интерстициального заболевания легких; пациенты не должны подвергаться серьезным хирургическим вмешательствам в течение четырех недель до регистрации.
• У пациентов не должно быть активного вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС).
• Пациенты не должны иметь в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с дабрафенибом или другими агентами, используемыми в этом исследовании, включая диметилсульфоксид (ДМСО).

• Пациенты с известным анамнезом или текущими признаками окклюзии вен сетчатки (ОВС) не имеют права:

  • ОВС в анамнезе или предрасполагающие факторы к ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемое системное заболевание, такое как артериальная гипертензия, сахарный диабет или синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе)

  • Видимая патология сетчатки по оценке офтальмолога, которая считается фактором риска ОВС, например:

    • Доказательства нового купирования диска зрительного нерва
    • Признаки новых дефектов поля зрения
    • Внутриглазное давление > 21 мм рт.ст.
    • ПРИМЕЧАНИЕ. Офтальмологическое обследование требуется для всех пациентов; экзамен необходимо сдать в течение 28 дней до регистрации
• У пациентов не должно быть неконтролируемой артериальной гипертензии (определяемой как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией).