Uprosertibi, dabrafenibi ja trametinibi hoidettaessa potilaita, joilla on vaiheen IIIC-IV syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• VAIHE I OSAN KELPOISUUSPERUSTEET:
• Potilailla on oltava BRAF^V600-mutantti metastaattinen syöpä histologiasta tai aikaisemmasta hoidosta riippumatta; BRAF^V600-mutanttistatus on dokumentoitava Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa; Elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymän testin käyttö on suositeltavaa, vaikka myös muut BRAF-testit CLIA-sertifioidussa laboratoriossa voidaan hyväksyä
• Potilailla on oltava paikallisesti edennyt ei-leikkausvaiheen IIIC tai metastaattinen vaiheen IV syöpä, joka on edennyt aiempaan hoitoon tai äskettäin diagnosoitu syöpä, jolle ei ole saatavilla parantavaa hoitoa
• Potilaalla on oltava täydellinen fyysinen tarkastus ja sairaushistoria 28 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva sairaus; kaikki mitattavissa olevat leesiot on arvioitava (fysikaalisella tutkimuksella, tietokonetomografialla [CT] tai magneettikuvauksella [MRI]) 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä; testit ei-mitattavissa olevan taudin arvioimiseksi on suoritettava 42 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä; kaikki sairaudet on arvioitava ja dokumentoitava kasvaimen perustason arviointilomakkeella (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1)
• Kaikille potilaille on tehtävä aivojen CT tai MRI 42 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä; potilaat, joilla on oireettomia aivometastaaseja tai aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, jotka ovat stabiileja (esim. jotka eivät vaadi kortikosteroideja) ovat tukikelpoisia rekisteröintihetkellä
• Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa systeemistä hoitoa (kemoterapiaa, immunoterapiaa, biologista hoitoa tai yhdistelmähoitoja); Kaikkien aikaisempaan hoitoon liittyvien haittatapahtumien on oltava ratkaistu < 1-luokkaan ennen rekisteröintiä
• Potilaat, jotka etenevät aikaisemmalla BRAF-inhibiittoripohjaisella hoidolla, ovat kelvollisia, samoin kuin potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet BRAF-inhibiittorihoitoa; resistenssi BRAF-inhibiittoripohjaiselle hoidolle määritellään eteneväksi sairaudeksi RECIST 1.1 -kriteerien mukaan BRAF-inhibiittorihoidon aikana (vemurafenibi tai dabrafenibi yksinään tai yhdessä mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin [MEK]-estäjän kanssa); tämä voi olla synnynnäistä resistenssiä (potilaat, jotka eivät koskaan saavuttaneet kasvainvastetta BRAF-inhibiittorihoidon aikana) tai hankittua resistenssiä (eteneminen kasvainvasteen BRAF-inhibiittorihoidon jälkeen); aiemman BRAF-inhibiittoripohjaisen hoidon etenemisen ja dabrafenibin, trametinibin ja GSK2141795:n aloittamisen välillä ei ole taukoa
• Potilaat ovat saattaneet saada aiemmin leikkausta (sekä primaarisen että vaiheen IV sairauden vuoksi); kaikkien aiempaan leikkaukseen liittyvien haittatapahtumien on oltava ratkaistu =< 1-luokkaan ennen rekisteröintiä
• Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa sädehoitoa; kaikkien aiempaan sädehoitoon liittyvien haittatapahtumien on täytynyt olla ratkaistu =< asteeseen 1 ennen rekisteröintiä
• Potilaiden on oltava valmiita luovuttamaan verta farmakokinetiikkaa varten; sivustojen on tilattava S1221-farmakokineettinen (PK) -pakkaus välittömästi rekisteröinnin jälkeen; Southwest Oncology Groupin (SWOG) potilastunnus (ID) on annettava S1221 PK Kit -pyyntölomakkeella
• Potilailla on oltava saatavilla ja heidän on oltava valmiita luovuttamaan taudin etenemisen aikana otettua peruskudosta aikaisempaan BRAF-inhibiittoripohjaiseen hoitoon (joko tuorejäädytetty [suositus] tai parafiiniin upotettu kasvainlohko) TAI heillä on oltava sairauskohta, joka voidaan biopsia tässä tutkimuksessa translaatiolääketieteen tutkimuksia varten; kudos voi olla peräisin arkistobiopsiasta tai uudesta biopsiasta sen jälkeen, kun potilas on rekisteröity protokollaan; koska potilaat ohjataan tähän protokollaan aiemman BRAF-inhibiittoripohjaisen hoidon etenemisen jälkeen, etenemishetkellä otettua biopsiaa käytetään tämän tutkimuksen perustason biopsiana; potilaiden on oltava valmiita toimittamaan plasmaa ja kokoverta translaatiolääketieteen tutkimuksia varten
• Potilailla on oltava Zubrod-suorituskyky = < 1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1 200/ul (saatu 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Verihiutaleet >= 100 000/ul (saatu 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (saatu 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (IULN) (tai = < 2,5 x ULN Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla) (28 päivää ennen rekisteröintiä)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x IULN (tai < 5 x IULN potilailla, joilla tiedetään maksametastaaseja) (saatu 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Seerumin albumiini >= 2,5 g/dl (saatu 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 mg/dl TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min (saatu 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Potilaalla on oltava vasemman kammion ejektiofraktio >= normaalin laitoksen alaraja (LLN) sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniportaisella hankinnalla (MUGA) 28 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä
• Melanoomapotilaille on tehtävä seerumin laktaattidehydrogenaasi (LDH) -testi 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä
• Ihmisen immuunikatovirusta (HIV) sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos he eivät käytä viruslääkkeitä ja heillä on riittävä erilaistumisryhmä (CD)4 (>= 500 mm^3)
• Antikoagulaatiohoitoa saavat potilaat voivat osallistua kansainväliseen normalisoituun suhteeseen (INR) terapeuttisella alueella.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 14 päivän kuluessa ilmoittautumisesta
• Potilaiden on voitava säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet, eikä heillä saa olla kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahalaukun tai suoliston resektiota. potilaat, joilla on ruokintaletku, voivat ilmoittautua tutkimukseen edellyttäen, että kapseleita ei tarvitse muuttaa
• Potilaille tai heidän laillisesti valtuutetulle edustajalleen on kerrottava tämän tutkimuksen tutkimusluonteesta, ja heidän on allekirjoitettava ja annettava kirjallinen tietoinen suostumus laitosten ja liittovaltion ohjeiden mukaisesti.
• Osana OPEN (Oncology Patient Enrollment Network) -rekisteröintiprosessia hoitavan laitoksen henkilöllisyys toimitetaan, jotta varmistetaan, että tämän tutkimuksen laitoksen arviointilautakunnan tämänhetkinen (365 päivän sisällä) hyväksymispäivä on syötetty järjestelmään.
• Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita
• Potilaiden seerumin albumiinin on oltava >= 2,5 g/dl 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä
• VAIHE II OSAAN KELPOISUUDEN KRITEERIT:
• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu melanooma, jossa on BRAF^V600-mutaatio; potilailla on oltava vaiheen IIIC tai vaiheen IV sairaus
• Potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa BRAF-inhibiittorihoitoa (esim. dabrafenib, vemurafenib) 56 päivän sisällä ennen rekisteröintiä; aiempi trametinibihoito on sallittu; potilaiden ei tarvitse keskeyttää BRAF- tai MEK-inhibiittorihoitoa ennen kolmen aineen yhdistelmähoidon aloittamista tutkimuksessa
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus; kaikki mitattavissa olevat leesiot on arvioitava (fysikaalisella tutkimuksella, TT- tai MRI-skannauksella) 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä; testit ei-mitattavissa olevan taudin arvioimiseksi on suoritettava 42 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä; potilaiden, joiden ainoa mitattavissa oleva sairaus on aiemmassa sädehoitoportissa, on osoitettava selvästi etenevä sairaus (hoitavan tutkijan mielestä) ennen rekisteröintiä; kaikki sairaudet on arvioitava ja dokumentoitava kasvaimen perusarviointilomakkeella (RECIST 1.1)
• Potilailla on oltava Zubrod-suorituskyky = < 2
• Mikään muu aikaisempi pahanlaatuinen syöpä ei ole sallittu paitsi seuraavat: asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai okasolusyöpä, in situ kohdunkaulansyöpä, asianmukaisesti hoidettu vaiheen I tai II syöpä, josta potilas on tällä hetkellä täydellisessä remissiossa, tai mikä tahansa muu syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa viisi vuotta; potilaat, joilla on ollut RAS-mutaatiopositiivisia kasvaimia, eivät ole kelvollisia riippumatta nykyisen tutkimuksen aikavälistä; Huomautus: Tulevaa RAS-testausta ei vaadita; Jos aikaisemman RAS-testauksen tulokset ovat kuitenkin tiedossa, niitä tulee käyttää kelpoisuuden arvioinnissa

Poissulkemiskriteerit:

• Potilailla ei saa olla korjattua QT-väliä (QTc) >= 480 ms 28 päivää ennen rekisteröintiä
• Potilailla ei saa olla aiemmin ollut akuutteja sepelvaltimon oireyhtymiä (mukaan lukien epästabiili angina pectoris), sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisen 24 viikon aikana; luokan II, III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä; tai aiemmin tunnetuista sydämen rytmihäiriöistä (kuten eteisvärinä), ellei sitä ole ollut vakaasti hallinnassa yli 30 päivää ennen rekisteröintiä; poikkeava sydämen läpän morfologia (>= aste 2), joka on dokumentoitu kaikukardiografialla (potilaat, joilla on 1. asteen poikkeavuuksia [eli lievä regurgitaatio/ahtauma]), voidaan kirjata tutkimukseen; kohteet, joilla on kohtalainen läppäpaksennus, eivät ole kelvollisia
• Rekisteröityessään potilaat eivät saa saada lääkkeitä tai aineita, jotka ovat vahvoja sytokromi P450:n, perheen 3, alaryhmän A (CYP3A) tai sytokromi P450:n, perheen 2, alaryhmän C, polypeptidin 8 (CYP2C8) estäjiä tai indusoijia; potilaat eivät saa aikoa käyttää rohdosvalmisteita (esim. mäkikuismaa) tai voimakkaita P-glykoproteiinin (Pgp) tai rintasyöpäresistenssiproteiinin 1 (Bcrp1) estäjiä tai indusoijia.
• Potilaat eivät saa olla raskaana tai imettävät tuntemattomien teratogeenisten sivuvaikutusten vuoksi; lisääntymiskykyisten naisten/miesten on täytynyt suostua käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää; naisen katsotaan olevan "lisääntymiskykyinen", jos hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana; rutiininomaisten ehkäisymenetelmien lisäksi "tehokas ehkäisy" sisältää myös heteroseksuaalisen selibaatin ja raskauden ehkäisemiseen tarkoitetun leikkauksen (tai raskauden ehkäisyn sivuvaikutuksena), jotka määritellään kohdunpoistona, molemminpuolisena munanpoistona tai molemminpuolisena munanjohtimien ligaatiota; hormonaalista ehkäisyä ei sallita lääkeaineiden yhteisvaikutusten vuoksi, jotka voivat tehdä hormonaalisista ehkäisyvalmisteista tehottomia; kuitenkin, jos aiemmin selibaatissa ollut potilas päättää ryhtyä heteroseksuaalisesti aktiiviseksi protokollassa määritellyn ehkäisymenetelmän käyttöjakson aikana, hän on vastuussa ehkäisytoimenpiteiden aloittamisesta.
• Potilaalla ei saa olla hallitsematonta rinnakkaissairautta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, aiemmin diagnosoitu tyypin 1 diabetes/tyypin 2 diabetes, psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, joka rajoittaa tutkimusvaatimusten noudattamista; potilailla ei saa olla merkkejä limakalvojen tai sisäisestä verenvuodosta; potilailla ei saa olla aiemmin ollut pneumoniittia tai interstitiaalista keuhkosairautta; potilaille ei saa olla tehty mitään suurta leikkausta neljän viikon kuluessa ennen rekisteröintiä
• Potilailla ei saa olla aktiivista hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektiota
• Potilailla ei saa olla allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin dabrafenibi tai muut tässä tutkimuksessa käytetyt aineet, mukaan lukien dimetyylisulfoksidi (DMSO)

• Potilaat, joilla on tiedossa tai tällä hetkellä näyttöä verkkokalvon laskimotukosta (RVO), eivät ole kelvollisia:

  • RVO:n historia tai RVO:lle altistavat tekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon systeeminen sairaus, kuten verenpainetauti, diabetes mellitus tai hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymä,

  • Silmätutkimuksella arvioitu näkyvä verkkokalvon patologia, jota pidetään RVO:n riskitekijänä, kuten:

    • Todisteet uudesta optisen levyn kuppauksesta
    • Todisteita uusista näkökentän vioista
    • Silmänsisäinen paine > 21 mmHg
    • HUOMAA: Oftalminen tutkimus vaaditaan kaikilta potilailta; koe on suoritettava 28 päivää ennen ilmoittautumista
• Potilailla ei saa olla hallitsematonta verenpainetautia (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 140 mm Hg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 90 mm Hg, jota ei voida saada hallintaan verenpainetta alentavalla hoidolla)