IIIC～IV期のがん患者の治療におけるウプロセルチブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ

包含基準:

• フェーズ I 部分の適格基準:
• 患者は、組織学または以前の治療に関係なく、BRAF^V600 変異転移性癌を持っている必要があります。 BRAF^V600 変異体の状態は、臨床検査改善修正条項 (CLIA) 認定検査機関によって文書化される必要があります。食品医薬品局 (FDA) が承認した検査の使用が推奨されますが、CLIA 認定検査室での他の BRAF 検査も受け入れられる場合があります。
• -患者は、局所的に進行した切除不能なステージIIICまたは転移性ステージIVの癌を持っている必要があり、以前の治療に進行したか、治癒を目的とした利用可能な治療法がない新たに診断された癌
• 患者は、登録前の28日以内に完全な身体検査と病歴を持っている必要があります
• 患者は測定可能または測定不可能な疾患を持っている必要があります。すべての測定可能な病変は、登録前の 28 日以内に (身体検査、コンピュータ断層撮影 [CT]、または磁気共鳴画像 [MRI] スキャンによって) 評価する必要があります。測定不可能な疾患を評価するための検査は、登録前 42 日以内に実施する必要があります。すべての疾患を評価し、ベースラインの腫瘍評価フォームに記録する必要があります (固形腫瘍の反応評価基準 [RECIST] 1.1)。
• すべての患者は、登録前 42 日以内に脳の CT または MRI を受ける必要があります。無症候性の脳転移を有する患者、または以前に治療を受けた安定した脳転移を有する患者（すなわち、 登録時にコルチコステロイドを必要としない）が対象となります
• 患者は以前に全身療法（化学療法、免疫療法、生物学的療法、または併用レジメン）を受けている可能性があります。 -以前の治療に関連するすべての有害事象は、登録前にグレード1未満に解決されている必要があります
• 以前のBRAF阻害剤ベースの治療で進行している患者は、BRAF阻害剤治療を受けていない患者と同様に適格です。 BRAF阻害剤ベースの治療に対する耐性は、BRAF阻害剤（ベムラフェニブまたはダブラフェニブ、単独またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ[MEK]阻害剤との併用）による治療を受けている間、RECIST 1.1基準によって進行性疾患として定義されます。これは、先天的耐性（BRAF阻害剤療法中に腫瘍反応が得られなかった患者）または後天的耐性（BRAF阻害剤療法に対する腫瘍反応後の進行）である可能性があります。以前の BRAF 阻害剤ベースの治療の進行と、ダブラフェニブ、トラメチニブ、および GSK2141795 の開始との間に中断期間はありません。
• 患者は以前に手術を受けた可能性があります（原発性疾患とステージ IV 疾患の両方）。 -以前の手術に関連するすべての有害事象は、登録前に=<グレード1に解決されている必要があります
• 患者は以前に放射線療法を受けている可能性があります。 -以前の放射線療法に関連するすべての有害事象は、登録前に=<グレード1に解決されている必要があります
• 患者は薬物動態のために血液を提出する意思がある必要があります。サイトは、登録後すぐに S1221 薬物動態 (PK) キットを注文する必要があります。 Southwest Oncology Group (SWOG) の患者識別 (ID) 番号を S1221 PK キット リクエスト フォームで提供する必要があります。
• -患者は、疾患の進行時に採取されたベースライン組織を利用可能であり、以前のBRAF阻害剤ベースの治療（新鮮凍結[望ましい]、またはパラフィン包埋腫瘍ブロックのいずれか）に提出することをいとわない必要があります。トランスレーショナル医療研究のためにこの研究内で生検されました。組織は、患者がプロトコルに登録された後のアーカイブ生検または新しい生検からのものである可能性があります。患者は、以前のBRAF阻害剤ベースの治療で進行した後にこのプロトコルに紹介されるため、進行時に採取された生検がこの研究のベースライン生検として使用されます。 -患者は、トランスレーショナルメディシン研究のために血漿と全血を提出することをいとわない必要があります
• -患者はZubrodパフォーマンスステータス=<1を持っている必要があります
• -絶対好中球数（ANC）>= 1,200 / ul（登録前の28日以内に取得）
• 血小板 >= 100,000/ul (登録前 28 日以内に取得)
• -ヘモグロビン>= 9 g / dL（登録前の28日以内に取得）
• -総ビリルビン= <1.5 x施設の正常上限（IULN）（またはギルバート症候群の患者の場合は= <2.5 x ULN）（登録の28日前）
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）= <2.5 x IULN（または肝転移が既知の患者の場合は<5 x IULN）（登録前28日以内に取得）
• -血清アルブミン> = 2.5 g / dL（登録前の28日以内に取得）
• -血清クレアチニン=<1.5mg / dLまたは測定または計算されたクレアチニンクリアランス> = 50mL /分（登録前の28日以内に取得）
• -患者は、心エコー図（ECHO）またはマルチゲート取得（MUGA）による左心室駆出率>=施設の正常下限（LLN）を持っている必要があります 登録前の28日以内
• -黒色腫の患者は、登録前の28日以内に血清乳酸脱水素酵素（LDH）検査を実施する必要があります
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) の患者は、抗ウイルス剤を使用しておらず、十分な分化クラスター (CD)4 カウント (>= 500 mm^3) を持っている場合に適格です。
• -抗凝固療法を受けている患者は、治療範囲内で確立された国際正規化比（INR）で参加できます
• -出産の可能性のある女性は、登録から14日以内に妊娠検査で陰性でなければなりません
• 患者は経口薬を保持できなければならず、吸収不良症候群や胃や腸の大切除などの吸収を変化させる可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常があってはなりません。 -栄養チューブを持っている患者は、カプセルを変更する必要がない限り、研究に登録できます
• 患者またはその法的に権限を与えられた代理人は、この研究の研究的性質について知らされ、機関および連邦のガイドラインに従って書面によるインフォームド コンセントに署名し、提供する必要があります。
• Oncology Patient Enrollment Network (OPEN) 登録プロセスの一環として、治療機関の ID が提供され、この研究の治験審査委員会による現在の (365 日以内の) 承認日がシステムに入力されていることを確認します。
• -患者は18歳以上でなければなりません
• -患者は、登録前の28日以内に血清アルブミン> = 2.5 g / dLを持っている必要があります
• フェーズ II 部分の適格基準:
• -患者は、BRAF^V600変異を伴う組織学的に確認された黒色腫を持っている必要があります。患者は IIIC 期または IV 期の疾患に罹患している必要があります
• -患者は以前にBRAF阻害剤療法を受けていなければなりません（例： ダブラフェニブ、ベムラフェニブ）登録前56日以内;以前のトラメチニブ療法は許可されています。 -患者は、研究で3剤併用療法を開始する前にBRAFまたはMEK阻害剤療法を中断する必要はありません
• 患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。 -すべての測定可能な病変は、登録前の28日以内に（身体検査、CT、またはMRIスキャンによって）評価する必要があります。測定不可能な疾患を評価するための検査は、登録前 42 日以内に実施する必要があります。唯一の測定可能な疾患が以前の放射線治療ポート内にある患者は、登録前に（治療する研究者の意見で）明らかに進行性疾患を示さなければなりません。すべての疾患を評価し、ベースラインの腫瘍評価フォーム (RECIST 1.1) に記録する必要があります。
• -患者はZubrodパフォーマンスステータス=<2を持っている必要があります
• 以下を除いて、他の以前の悪性腫瘍は許可されません: 適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚がん、in situ 子宮頸がん、適切に治療され、患者が現在完全寛解しているステージ I または II のがん、または患者は 5 年間無病である。 RAS変異陽性腫瘍の病歴のある患者は、現在の研究からの間隔に関係なく適格ではありません。注: 前向き RAS テストは必要ありません。ただし、以前の RAS テストの結果がわかっている場合は、適格性の評価に使用する必要があります。

除外基準:

• -患者は、登録前の28日以内に補正QT（QTc）間隔> = 480ミリ秒を持ってはなりません
• -患者は、急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、6か月以内の心筋梗塞、冠動脈形成術、または過去24週間以内のステント留置術の病歴があってはなりません。 -ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類システムによって定義されたクラスII、III、またはIVの心不全;または既知の不整脈（心房細動など）の病歴 登録前の30日を超えて安定して管理されていない場合; -心エコー図によって記録された異常な心臓弁の形態（> =グレード2）（グレード1の異常[すなわち、軽度の逆流/狭窄]を有する被験者）は研究に参加できます。中等度の弁肥厚のある被験者は適格ではありません
• 登録の時点で、患者はシトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A (CYP3A) またはシトクロム P450、ファミリー 2、サブファミリー C、ポリペプチド 8 (CYP2C8) の強力な阻害剤または誘導剤である薬物または物質を受けていてはなりません。患者は、薬草療法（セントジョンズワートなど）、または P 糖タンパク質（Pgp）または乳がん耐性タンパク質 1（Bcrp1）の強力な阻害剤または誘導剤を使用する予定であってはなりません。
• 未知の催奇形性副作用のため、患者は妊娠中または授乳中であってはなりません。生殖能力のある女性/男性は、効果的な避妊法を使用することに同意している必要があります。過去 12 か月連続で月経があった場合、その女性は「生殖能力がある」と見なされます。通常の避妊方法に加えて、「効果的な避妊」には、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管結紮として定義される、妊娠を防ぐことを目的とした（または妊娠防止の副作用を伴う）異性間の独身および手術も含まれます。ホルモン避妊薬は、ホルモン避妊薬が無効になる可能性のある薬物相互作用のために許可されていません。ただし、以前に独身だった患者が、プロトコルで概説されている避妊手段の使用期間中に異性愛者になることを選択した場合は、避妊手段を開始する責任があります。
• -患者は、進行中または活動性の感染症、以前に診断された1型真性糖尿病/ 2型糖尿病、精神疾患/社会的状況、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心臓不整脈を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患を持ってはなりません。研究要件の遵守を制限する。患者には、粘膜または内出血の証拠があってはなりません。患者は肺炎または間質性肺疾患の病歴があってはなりません。患者は、登録前の4週間以内に大きな手術を受けてはなりません
• -患者はアクティブなB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）に感染してはなりません
• -患者は、ダブラフェニブまたはジメチルスルホキシド（DMSO）を含むこの研究で使用される他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴を持ってはなりません

• -網膜静脈閉塞症（RVO）の既知の病歴または現在の証拠がある患者は適格ではありません：

  • RVOの病歴、またはRVOの素因（例： 制御されていない緑内障または高眼圧症、高血圧などの制御されていない全身性疾患、真性糖尿病、または過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴)

  • -次のようなRVOの危険因子と見なされる眼科検査によって評価される目に見える網膜の病理：

    • 新しい視神経乳頭のカッピングの証拠
    • 新しい視野欠損の証拠
    • 眼圧 > 21 mmHg
    • 注: すべての患者に眼科検査が必要です。試験は、登録前の 28 日以内に取得する必要があります
• -患者は制御されていない高血圧を持ってはなりません（収縮期血圧> 140 mm Hgおよび/または拡張期血圧> 90 mm Hgであり、降圧療法では制御できません）