Uprosertib, Dabrafenib e Trametinib nel trattamento di pazienti con cancro in stadio IIIC-IV

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ DELLA PORZIONE DI FASE I:
• I pazienti devono avere un tumore metastatico con mutazione BRAF^V600 indipendentemente dall'istologia o dalla terapia precedente; Lo stato mutante BRAF^V600 deve essere documentato da un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments); è preferibile l'uso di un test approvato dalla Food and Drug Administration (FDA), sebbene possano essere accettati anche altri test BRAF presso un laboratorio certificato CLIA
• I pazienti devono avere un carcinoma in stadio IIIC non resecabile localmente avanzato o metastatico in stadio IV con progressione verso una terapia precedente o un tumore di nuova diagnosi che non dispone di un trattamento disponibile con intento curativo
• I pazienti devono sottoporsi a un esame fisico completo e all'anamnesi entro 28 giorni prima della registrazione
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o non misurabile; tutte le lesioni misurabili devono essere valutate (mediante esame fisico, tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]) entro 28 giorni prima della registrazione; i test per valutare la malattia non misurabile devono essere eseguiti entro 42 giorni prima della registrazione; tutte le malattie devono essere valutate e documentate sul modulo di valutazione del tumore al basale (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1)
• Tutti i pazienti devono sottoporsi a TC o RM del cervello entro 42 giorni prima della registrazione; pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o metastasi cerebrali precedentemente trattate che sono stabili (es. che non richiedono corticosteroidi) al momento della registrazione saranno ammissibili
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia sistemica (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o regimi di combinazione); tutti gli eventi avversi associati al trattamento precedente devono essersi risolti a <grado 1 prima della registrazione
• I pazienti in progressione con una precedente terapia a base di inibitori BRAF saranno idonei, così come i pazienti naive alla terapia con inibitori BRAF; la resistenza alla terapia a base di inibitori di BRAF sarà definita come malattia progressiva secondo i criteri RECIST 1.1 durante la terapia con un inibitore di BRAF (vemurafenib o dabrafenib, da solo o in combinazione con un inibitore della protein chinasi attivata dal mitogeno [MEK]); può trattarsi di resistenza innata (pazienti che non hanno mai ottenuto una risposta tumorale durante la terapia con inibitori BRAF) o resistenza acquisita (progressione dopo aver avuto una risposta tumorale alla terapia con inibitori BRAF); non ci sarà un periodo di interruzione tra la progressione della precedente terapia a base di inibitori di BRAF e l'inizio di dabrafenib, trametinib e GSK2141795
• I pazienti possono aver subito un precedente intervento chirurgico (sia per la malattia primaria che per quella di stadio IV); tutti gli eventi avversi associati a un precedente intervento chirurgico devono essersi risolti a =<grado 1 prima della registrazione
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia; tutti gli eventi avversi associati alla precedente radioterapia devono essersi risolti a =<grado 1 prima della registrazione
• I pazienti devono essere disposti a sottoporre il sangue per la farmacocinetica; i siti devono ordinare il kit di farmacocinetica (PK) S1221 immediatamente dopo la registrazione; il numero di identificazione del paziente (ID) del Southwest Oncology Group (SWOG) deve essere fornito sul modulo di richiesta del kit S1221 PK
• I pazienti devono avere a disposizione ed essere disposti a sottoporre il tessuto basale prelevato al momento della progressione della malattia a una precedente terapia a base di inibitori BRAF (freschi congelati [preferiti] o blocchi tumorali inclusi in paraffina) OPPURE devono avere un sito di malattia che può essere biopsia all'interno di questo studio per studi di medicina traslazionale; il tessuto può provenire da una biopsia d'archivio o da una nuova biopsia dopo che il paziente è stato registrato nel protocollo; poiché i pazienti vengono indirizzati a questo protocollo dopo la progressione della precedente terapia a base di inibitori BRAF, la biopsia prelevata al momento della progressione verrà utilizzata come biopsia di base per questo studio; i pazienti devono essere disposti a sottoporre plasma e sangue intero per studi di medicina traslazionale
• I pazienti devono avere il performance status Zubrod =< 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.200/ul (ottenuta entro 28 giorni prima della registrazione)
• Piastrine >= 100.000/ul (ottenuto entro 28 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina >= 9 g/dL (ottenuta entro 28 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale =<1,5 x limite superiore istituzionale della norma (IULN) (o =<2,5 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert) (con 28 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x IULN (o < 5 x IULN per i pazienti con metastasi epatiche note) (ottenuto entro 28 giorni prima della registrazione)
• Albumina sierica >= 2,5 g/dL (ottenuta entro 28 giorni prima della registrazione)
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata >= 50 mL/min (ottenuta entro 28 giorni prima della registrazione)
• Il paziente deve avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o acquisizione multigated (MUGA) entro 28 giorni prima della registrazione
• I pazienti con melanoma devono sottoporsi a un test della lattato deidrogenasi (LDH) sierico entro 28 giorni prima della registrazione
• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se non sono in terapia con agenti antivirali e hanno un numero adeguato di cluster di differenziazione (CD)4 (>= 500 mm^3)
• I pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante possono partecipare con il rapporto internazionale normalizzato (INR) stabilito all'interno del range terapeutico
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dalla registrazione
• I pazienti devono essere in grado di mantenere i farmaci per via orale e non devono presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento, come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino; i pazienti che hanno tubi di alimentazione possono iscriversi allo studio a condizione che le capsule non debbano essere modificate
• I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono essere informati della natura sperimentale di questo studio e devono firmare e dare il consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e federali
• Come parte del processo di registrazione dell'Oncology Patient Enrollment Network (OPEN), viene fornita l'identità dell'istituto curante al fine di garantire che la data corrente (entro 365 giorni) di approvazione del comitato di revisione istituzionale per questo studio sia stata inserita nel sistema
• I pazienti devono avere >= 18 anni di età
• I pazienti devono avere un'albumina sierica >= 2,5 g/dL entro 28 giorni prima della registrazione
• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ DELLA QUOTA FASE II:
• I pazienti devono avere un melanoma confermato istologicamente con mutazione BRAF^V600; i pazienti devono avere una malattia in stadio IIIC o stadio IV
• I pazienti devono aver ricevuto una precedente terapia con inibitori BRAF (ad es. dabrafenib, vemurafenib) entro 56 giorni prima della registrazione; è consentita una precedente terapia con trametinib; i pazienti non sono tenuti a interrompere la terapia con inibitori BRAF o MEK prima dell'inizio della terapia di combinazione di tre agenti in studio
• I pazienti devono avere una malattia misurabile; tutte le lesioni misurabili devono essere valutate (tramite esame fisico, TC o risonanza magnetica) entro 28 giorni prima della registrazione; i test per valutare la malattia non misurabile devono essere eseguiti entro 42 giorni prima della registrazione; i pazienti la cui unica malattia misurabile si trova all'interno di un precedente porto di radioterapia devono dimostrare una malattia chiaramente progressiva (secondo l'opinione dello sperimentatore curante) prima della registrazione; tutte le malattie devono essere valutate e documentate sul modulo di valutazione del tumore al basale (RECIST 1.1)
• I pazienti devono avere un performance status Zubrod =< 2
• Non sono consentiti altri tumori maligni precedenti ad eccezione dei seguenti: cancro della pelle basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, cancro cervicale in situ, cancro di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in completa remissione, o qualsiasi altro tumore da cui il il paziente è libero da malattia da cinque anni; i pazienti con storia di tumori positivi alla mutazione RAS non sono eleggibili indipendentemente dall'intervallo dallo studio in corso; Nota: il test RAS prospettico non è richiesto; tuttavia, se i risultati dei precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono avere un intervallo QT corretto (QTc) >= 480 msec nei 28 giorni precedenti la registrazione
• I pazienti non devono avere una storia di sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), infarto del miocardio entro 6 mesi, angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane; scompenso cardiaco di classe II, III o IV come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA); o anamnesi di aritmie cardiache note (come la fibrillazione atriale) a meno che non sia stata stabilmente controllata per > 30 giorni prima della registrazione; morfologia valvolare cardiaca anormale (>= grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi]) possono essere inseriti nello studio; i soggetti con ispessimento valvolare moderato non sono ammissibili
• Al momento della registrazione, i pazienti non devono ricevere farmaci o sostanze che siano forti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) o del citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8); i pazienti non devono pianificare l'uso di rimedi erboristici (ad es. erba di San Giovanni), o forti inibitori o induttori della glicoproteina P (Pgp) o della proteina 1 di resistenza del cancro al seno (Bcrp1)
• I pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa di effetti collaterali teratogeni sconosciuti; donne/uomini in età fertile devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace; una donna è considerata in "potenziale riproduttivo" se ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi; oltre ai metodi contraccettivi di routine, la "contraccezione efficace" include anche il celibato eterosessuale e l'intervento chirurgico inteso a prevenire la gravidanza (o con un effetto collaterale della prevenzione della gravidanza) definito come isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale; la contraccezione ormonale non è consentita a causa di interazioni farmacologiche che possono rendere inefficaci i contraccettivi ormonali; tuttavia, se in qualsiasi momento un paziente precedentemente celibe sceglie di diventare eterosessuale attivo durante il periodo di tempo per l'uso delle misure contraccettive delineate nel protocollo, è responsabile dell'inizio delle misure contraccettive
• Il paziente non deve avere malattie intercorrenti incontrollate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, diabete mellito di tipo 1/diabete di tipo 2 precedentemente diagnosticato, malattie psichiatriche/situazioni sociali, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, che potrebbero limitare il rispetto dei requisiti di studio; i pazienti non devono avere alcuna evidenza di emorragia mucosale o interna; i pazienti non devono avere una storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale; i pazienti non devono aver subito alcun intervento chirurgico importante entro quattro settimane prima della registrazione
• I pazienti non devono avere un'infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV)
• I pazienti non devono avere una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a dabrafenib o altri agenti utilizzati in questo studio incluso il dimetilsolfossido (DMSO)

• I pazienti con anamnesi nota o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) non sono ammissibili:

  • Storia di RVO o fattori predisponenti alla RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità)

  • Patologia retinica visibile valutata dall'esame oftalmico che è considerato un fattore di rischio per RVO come:

    • Evidenza di una nuova coppettazione del disco ottico
    • Evidenza di nuovi difetti del campo visivo
    • Pressione intraoculare > 21 mmHg
    • NOTA: l'esame oftalmico è richiesto per tutti i pazienti; l'esame deve essere sostenuto entro 28 giorni prima dell'iscrizione
• I pazienti non devono avere ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva)