Uprosertib, Dabrafenib och Trametinib vid behandling av patienter med stadium IIIC-IV cancer

Inklusionskriterier:

• FAS I PORTION BEHÖRIGHETSKRITERIER:
• Patienter måste ha BRAF^V600 mutant metastaserande cancer oavsett histologi eller tidigare behandling; BRAF^V600 mutantstatus måste dokumenteras av ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat laboratorium; användning av ett Food and Drug Administration (FDA)-godkänt test är att föredra även om andra BRAF-tester vid ett CLIA-certifierat laboratorium också kan accepteras
• Patienter måste ha lokalt framskriden icke-opererbar stadium IIIC eller metastaserad stadium IV-cancer med antingen progression till tidigare behandling eller en nydiagnostiserad cancer som inte har en tillgänglig behandling med kurativ avsikt
• Patienter måste ha en fullständig fysisk undersökning och medicinsk historia inom 28 dagar före registrering
• Patienter måste ha mätbar eller icke-mätbar sjukdom; alla mätbara lesioner måste bedömas (genom fysisk undersökning, datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT]-skanning) inom 28 dagar före registrering; tester för att bedöma icke-mätbar sjukdom måste utföras inom 42 dagar före registrering; all sjukdom måste bedömas och dokumenteras på baslinjeformuläret för tumörbedömning (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1)
• Alla patienter måste genomgå en CT eller MRI av hjärnan inom 42 dagar före registreringen; patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser eller tidigare behandlade hjärnmetastaser som är stabila (dvs. som inte kräver kortikosteroider) vid tidpunkten för registrering kommer att vara berättigade
• Patienter kan ha fått tidigare systemisk terapi (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller kombinationsbehandlingar); alla biverkningar associerade med tidigare behandling måste ha försvunnit till < grad 1 före registrering
• Patienter som utvecklas med en tidigare BRAF-hämmarebaserad behandling kommer att vara berättigade, liksom patienter som är naiva till BRAF-hämmareterapi; resistens mot BRAF-hämmarebaserad terapi kommer att definieras som progressiv sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier vid behandling med en BRAF-hämmare (vemurafenib eller dabrafenib, ensamt eller i kombination med en mitogenaktiverad proteinkinashämmare [MEK]); detta kan vara medfödd resistens (patienter som aldrig uppnådde ett tumörsvar under behandling med BRAF-hämmare) eller förvärvad resistens (progression efter att ha fått ett tumörsvar på BRAF-hämmare); det kommer inte att finnas en pausperiod mellan progression av den tidigare BRAF-hämmarbaserade behandlingen och starten av dabrafenib, trametinib och GSK2141795
• Patienter kan ha genomgått en tidigare operation (för både primär- och stadium IV-sjukdomen); alla biverkningar i samband med tidigare operation måste ha lösts till =< grad 1 före registreringen
• Patienter kan ha fått tidigare strålbehandling; alla biverkningar i samband med tidigare strålbehandling måste ha lösts till =< grad 1 före registrering
• Patienter måste vara villiga att lämna in blod för farmakokinetik; webbplatser måste beställa S1221 farmakokinetisk (PK) kit omedelbart efter registrering; Southwest Oncology Group (SWOG) patientidentifikationsnummer (ID) måste anges på begäran om S1221 PK Kit
• Patienterna måste ha tillgänglig och vara villiga att skicka in baslinjevävnad som tagits vid tidpunkten för sjukdomsprogression till tidigare BRAF-hämmarebaserad behandling (antingen färskfryst [föredraget] eller paraffininbäddade tumörblock) ELLER måste ha ett sjukdomsställe som kan vara biopsi inom denna studie för translationella medicinstudier; vävnad kan vara från en arkivbiopsi eller en ny biopsi efter att patienten har registrerats till protokollet; eftersom patienter hänvisas till detta protokoll efter progression av tidigare BRAF-hämmarebaserad terapi, kommer biopsien som tas vid tidpunkten för progression att användas som baslinjebiopsi för denna studie; patienter måste vara villiga att lämna in plasma och helblod för translationella medicinska studier
• Patienterna måste ha Zubrod prestationsstatus =< 1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 200/ul (uppnås inom 28 dagar före registrering)
• Trombocyter >= 100 000/ul (erhållen inom 28 dagar före registrering)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (erhållen inom 28 dagar före registrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (IULN) (eller =< 2,5 x ULN för patienter med Gilberts syndrom) (med 28 dagar före registrering)
• Aspartataminotransferas (ASAT) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x IULN (eller < 5 x IULN för patienter med kända levermetastaser) (erhålls inom 28 dagar före registrering)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL (erhållen inom 28 dagar före registrering)
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER uppmätt eller beräknat kreatininclearance >= 50 ml/min (erhållet inom 28 dagar före registrering)
• Patienten måste ha en vänsterkammar ejektionsfraktion >= institutionell nedre normalgräns (LLN) genom ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) inom 28 dagar före registrering
• Patienter med melanom måste genomgå ett serumlaktatdehydrogenas (LDH)-test inom 28 dagar före registrering
• Patienter med humant immunbristvirus (HIV) är berättigade om de inte tar antivirala medel och har adekvata cluster of differentiation (CD)4-tal (>= 500 mm^3)
• Patienter som får antikoagulationsbehandling tillåts delta med internationellt normaliserat förhållande (INR) fastställt inom det terapeutiska intervallet
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar efter registreringen
• Patienterna måste kunna behålla oral medicinering och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar; Patienter som har sond kan delta i studien förutsatt att kapslarna inte behöver modifieras
• Patienter eller deras juridiskt auktoriserade representant måste informeras om denna studies undersökningskaraktär och måste underteckna och ge skriftligt informerat samtycke i enlighet med institutionella och federala riktlinjer
• Som en del av registreringsprocessen för Oncology Patient Enrollment Network (OPEN) tillhandahålls den behandlande institutionens identitet för att säkerställa att det aktuella (inom 365 dagar) datumet för den institutionella granskningsnämndens godkännande för denna studie har angetts i systemet
• Patienterna måste vara >= 18 år gamla
• Patienter måste ha ett serumalbumin >= 2,5 g/dL inom 28 dagar före registrering
• FAS II PORTIONS BEHÖRIGHETSKRITERIER:
• Patienter måste ha histologiskt bekräftat melanom med BRAF^V600-mutation; patienter måste ha sjukdom i stadium IIIC eller stadium IV
• Patienter måste ha fått behandling med BRAF-hämmare tidigare (t. dabrafenib, vemurafenib) inom 56 dagar före registrering; tidigare behandling med trametinib är tillåten; Patienterna behöver inte avbryta behandlingen med BRAF eller MEK-hämmare innan initiering av kombinationsbehandling med tre medel i studien
• Patienter måste ha mätbar sjukdom; alla mätbara lesioner måste bedömas (genom fysisk undersökning, CT- eller MRI-skanning) inom 28 dagar före registreringen; tester för att bedöma icke-mätbar sjukdom måste utföras inom 42 dagar före registrering; patienter vars enda mätbara sjukdom finns inom en tidigare strålterapiport måste visa tydligt progressiv sjukdom (enligt den behandlande utredarens åsikt) före registrering; all sjukdom måste bedömas och dokumenteras på tumörbedömningsformuläret (RECIST 1.1)
• Patienterna måste ha Zubrod prestationsstatus =< 2
• Ingen annan tidigare malignitet är tillåten förutom följande: adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer hudcancer, in situ livmoderhalscancer, adekvat behandlad stadium I eller II cancer från vilken patienten för närvarande är i fullständig remission, eller någon annan cancer från vilken patienten har varit sjukdomsfri i fem år; patienter med anamnes på RAS-mutationspositiva tumörer är inte berättigade oavsett intervall från den aktuella studien; Obs: Prospektiv RAS-testning krävs inte; men om resultaten från tidigare RAS-testning är kända måste de användas vid bedömning av behörighet

Exklusions kriterier:

• Patienter får inte ha ett korrigerat QT (QTc)-intervall >= 480 msek inom 28 dagar före registrering
• Patienter får inte ha en historia av akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), hjärtinfarkt inom 6 månader, koronar angioplastik eller stentning under de senaste 24 veckorna; klass II, III eller IV hjärtsvikt enligt definition av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem; eller tidigare kända hjärtarytmier (såsom förmaksflimmer) såvida den inte har kontrollerats stabilt i > 30 dagar före registreringen; onormal hjärtklaffmorfologi (>= grad 2) dokumenterad med ekokardiogram (försökspersoner med grad 1 abnormiteter [d.v.s. lindrig uppstötning/stenos]) kan anges vid studien; försökspersoner med måttlig valvulär förtjockning är inte berättigade
• Vid tidpunkten för registreringen får patienter inte få några läkemedel eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) eller cytokrom P450, familj 2, underfamilj C, polypeptid 8 (CYP2C8); patienter får inte planera att använda naturläkemedel (t.ex. johannesört), eller starka hämmare eller inducerare av P-glykoprotein (Pgp) eller bröstcancerresistensprotein 1 (Bcrp1)
• Patienter får inte vara gravida eller ammande på grund av okända teratogena biverkningar; kvinnor/män med reproduktionspotential måste ha gått med på att använda en effektiv preventivmetod; en kvinna anses ha "reproduktionspotential" om hon har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd; förutom rutinmässiga preventivmetoder, inkluderar "effektiv preventivmedel" även heterosexuellt celibat och kirurgi som är avsedda att förhindra graviditet (eller med en bieffekt av graviditetsförebyggande) definierad som en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering; hormonella preventivmedel är inte tillåtna på grund av läkemedelsinteraktioner som kan göra hormonella preventivmedel ineffektiva; men om en tidigare patient i celibat vid något tillfälle väljer att bli heterosexuellt aktiv under tidsperioden för användning av preventivmedel som beskrivs i protokollet, är han/hon ansvarig för att påbörja preventivmedel.
• Patienten får inte ha okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, tidigare diagnostiserad typ 1-diabetes mellitus/typ 2-diabetes, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven; patienter får inte ha några tecken på slemhinnor eller inre blödningar; patienter får inte ha en historia av pneumonit eller interstitiell lungsjukdom; patienter får inte ha genomgått någon större operation inom fyra veckor före registreringen
• Patienter får inte ha ett aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion
• Patienter får inte ha en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som dabrafenib eller andra medel som används i denna studie, inklusive dimetylsulfoxid (DMSO)

• Patienter med känd historia eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) är inte kvalificerade:

  • Historik av RVO, eller predisponerande faktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad systemisk sjukdom såsom hypertoni, diabetes mellitus eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

  • Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO såsom:

    • Bevis på ny koppning av optisk skiva
    • Bevis på nya synfältsdefekter
    • Intraokulärt tryck > 21 mmHg
    • OBS: Oftalmologisk undersökning krävs för alla patienter; provet måste erhållas inom 28 dagar före registrering
• Patienter får inte ha okontrollerad hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck > 140 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi)