Uprosertib, dabrafenib a trametinib v léčbě pacientů s rakovinou stadia IIIC-IV

Kritéria pro zařazení:

• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI ČÁSTI FÁZE I:
• Pacienti musí mít BRAF^V600 mutantní metastatický karcinom bez ohledu na histologii nebo předchozí terapii; Stav mutanty BRAF^V600 musí být zdokumentován laboratoří s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA); upřednostňuje se použití testu schváleného FDA (Food and Drug Administration), ačkoli mohou být akceptovány i jiné testy BRAF v laboratoři certifikované CLIA
• Pacienti musí mít lokálně pokročilý neresekabilní karcinom stadia IIIC nebo metastatický karcinom stadia IV s progresí do předchozí léčby nebo nově diagnostikovaným karcinomem, který nemá dostupnou léčbu s kurativním záměrem
• Pacienti musí mít kompletní fyzikální vyšetření a anamnézu do 28 dnů před registrací
• Pacienti musí mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění; všechny měřitelné léze musí být posouzeny (fyzikálním vyšetřením, počítačovou tomografií [CT] nebo zobrazením magnetickou rezonancí [MRI]) do 28 dnů před registrací; testy k posouzení neměřitelné nemoci musí být provedeny do 42 dnů před registrací; všechna onemocnění musí být posouzena a zdokumentována ve formuláři pro základní hodnocení nádoru (kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] 1.1)
• Všichni pacienti musí podstoupit CT nebo MRI mozku do 42 dnů před registrací; pacienti s asymptomatickými mozkovými metastázami nebo dříve léčenými mozkovými metastázami, které jsou stabilní (tj. nevyžadující kortikosteroidy) v době registrace budou způsobilé
• Pacienti mohli dříve dostávat systémovou léčbu (chemoterapii, imunoterapii, biologickou léčbu nebo kombinované režimy); všechny nežádoucí příhody spojené s předchozí léčbou musí před registrací vymizet na < stupeň 1
• Pacienti s progresí na předchozí léčbě založené na inhibitoru BRAF budou způsobilí, stejně jako pacienti, kteří dosud nebyli léčeni inhibitory BRAF; rezistence na léčbu založenou na inhibitoru BRAF bude definována jako progresivní onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 při léčbě inhibitorem BRAF (vemurafenib nebo dabrafenib, samostatně nebo v kombinaci s inhibitorem mitogenem aktivované proteinkinázy [MEK]); může se jednat o vrozenou rezistenci (pacienti, kteří nikdy nedosáhli odpovědi nádoru během léčby inhibitorem BRAF) nebo získanou rezistenci (progrese po odpovědi nádoru na léčbu inhibitorem BRAF); nebude období přestávky mezi progresí při předchozí léčbě založené na inhibitoru BRAF a zahájením léčby dabrafenibem, trametinibem a GSK2141795
• Pacienti mohli podstoupit předchozí operaci (jak pro primární, tak pro stadium IV onemocnění); všechny nežádoucí příhody spojené s předchozí operací musí před registrací vymizet na =< stupeň 1
• Pacienti mohli předcházet radiační terapii; všechny nežádoucí příhody spojené s předchozí radiační terapií musí před registrací vymizet na =< stupeň 1
• Pacienti musí být ochotni předložit krev pro farmakokinetiku; místa si musí ihned po registraci objednat farmakokinetickou (PK) sadu S1221; identifikační (ID) číslo pacienta Southwest Oncology Group (SWOG) musí být uvedeno na formuláři žádosti S1221 PK Kit
• Pacienti musí mít k dispozici a být ochotni podrobit se základní tkáň odebrané v době progrese onemocnění předchozí léčbě na bázi inhibitoru BRAF (buď čerstvě zmrazené [upřednostňuje se], nebo nádorové bloky zalité v parafínu) NEBO musí mít místo onemocnění, které může být biopsie v rámci této studie pro studia translační medicíny; tkáň může být z archivní biopsie nebo nové biopsie poté, co byl pacient zaregistrován do protokolu; protože pacienti jsou odesíláni do tohoto protokolu po progresi předchozí terapie založené na inhibitoru BRAF, bude biopsie odebraná v době progrese použita jako výchozí biopsie pro tuto studii; pacienti musí být ochotni předložit plazmu a plnou krev pro studie translační medicíny
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Zubrod =< 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 200/ul (získáno do 28 dnů před registrací)
• Krevní destičky >= 100 000/ul (získáno do 28 dnů před registrací)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (získáno do 28 dnů před registrací)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (IULN) (nebo =< 2,5 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem) (28 dní před registrací)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x IULN (nebo < 5 x IULN u pacientů se známými jaterními metastázami) (získáno do 28 dnů před registrací)
• Sérový albumin >= 2,5 g/dl (získáno do 28 dnů před registrací)
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu >= 50 ml/min (získáno do 28 dnů před registrací)
• Pacient musí mít ejekční frakci levé komory >= institucionální dolní mez normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného akvizice (MUGA) do 28 dnů před registrací
• U pacientů s melanomem musí být proveden test sérové ​​laktátdehydrogenázy (LDH) do 28 dnů před registrací
• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud neužívají antivirotika a mají adekvátní počet shluků diferenciace (CD)4 (>= 500 mm^3)
• Pacienti, kteří dostávají antikoagulační léčbu, se mohou účastnit s mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) stanoveným v terapeutickém rozmezí
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od registrace
• Pacienti musí být schopni udržet perorální medikaci a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev; pacienti, kteří mají vyživovací sondy, se mohou do studie zapsat za předpokladu, že tobolky není třeba upravovat
• Pacienti nebo jejich zákonně zmocnění zástupci musí být informováni o výzkumné povaze této studie a musí podepsat a dát písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a federálními směrnicemi.
• V rámci registračního procesu Oncology Patient Enrollment Network (OPEN) je poskytnuta identita ošetřujícího pracoviště, aby bylo zajištěno, že aktuální (do 365 dnů) datum schválení této studie institucionální revizní komisí bylo zadáno do systému.
• Pacienti musí být starší 18 let
• Pacienti musí mít sérový albumin >= 2,5 g/dl do 28 dnů před registrací
• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI ČÁSTI FÁZE II:
• Pacienti musí mít histologicky potvrzený melanom s mutací BRAF^V600; pacienti musí mít stadium IIIC nebo stadium IV onemocnění
• Pacienti musí být předtím léčeni inhibitory BRAF (např. dabrafenib, vemurafenib) do 56 dnů před registrací; předchozí léčba trametinibem je povolena; pacienti nemusí přerušit léčbu inhibitory BRAF nebo MEK před zahájením kombinované léčby třemi látkami ve studii
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění; všechny měřitelné léze musí být posouzeny (fyzikálním vyšetřením, CT nebo MRI skenem) do 28 dnů před registrací; testy k posouzení neměřitelné nemoci musí být provedeny do 42 dnů před registrací; pacienti, jejichž jediné měřitelné onemocnění je v předchozím portu pro radioterapii, musí před registrací prokázat jasně progresivní onemocnění (podle názoru ošetřujícího zkoušejícího); všechna onemocnění musí být posouzena a zdokumentována ve formuláři základního hodnocení nádoru (RECIST 1.1)
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Zubrod =< 2
• Není povolena žádná jiná předchozí malignita kromě následujících: adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, z níž je pacient v současné době v úplné remisi, nebo jakákoli jiná rakovina, ze které pacient je bez onemocnění po dobu pěti let; pacienti s anamnézou nádorů s pozitivní mutací RAS nejsou vhodní bez ohledu na interval od aktuální studie; Poznámka: Prospektivní testování RAS není vyžadováno; pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být použity při posuzování způsobilosti

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesmí mít opravený QT (QTc) interval >= 480 ms během 28 dnů před registrací
• Pacienti nesmí mít v anamnéze akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), infarkt myokardu během 6 měsíců, koronární angioplastiku nebo stentování během posledních 24 týdnů; srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA); nebo anamnéza známých srdečních arytmií (jako je fibrilace síní), pokud nebyla stabilně kontrolována po dobu > 30 dnů před registrací; abnormální morfologie srdeční chlopně (>= stupeň 2) dokumentovaná echokardiogramem (subjekty s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]) může být zadána do studie; subjekty se středním ztluštěním chlopně nejsou způsobilé
• V době registrace nesmějí pacienti dostávat žádné léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A) nebo cytochrom P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 8 (CYP2C8); pacienti nesmí plánovat použití bylinných přípravků (např. třezalka tečkovaná) nebo silných inhibitorů či induktorů P-glykoproteinu (Pgp) nebo proteinu 1 rezistence rakoviny prsu (Bcrp1)
• Pacientky nesmějí být těhotné nebo kojící kvůli neznámým teratogenním vedlejším účinkům; ženy/muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody; žena je považována za ženu s „reprodukčním potenciálem“, pokud měla menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících; kromě rutinních antikoncepčních metod zahrnuje "účinná antikoncepce" také heterosexuální celibát a chirurgický zákrok určený k prevenci těhotenství (nebo s vedlejším účinkem prevence těhotenství) definovaný jako hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální tubární podvázání; hormonální antikoncepce není povolena kvůli lékovým interakcím, které mohou způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce; pokud se však v kterémkoli okamžiku dříve celibátní pacient rozhodne stát se heterosexuálně aktivním během časového období pro používání antikoncepčních opatření uvedených v protokolu, je odpovědný za zahájení antikoncepčních opatření.
• Pacient nesmí trpět nekontrolovaným interkurentním onemocněním zahrnujícím, nikoli však výhradně, probíhající nebo aktivní infekci, dříve diagnostikovaný diabetes mellitus 1. typu/diabetes 2. typu, psychiatrické onemocnění/sociální situace, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, které by omezit dodržování studijních požadavků; pacienti nesmí mít žádné známky slizničního nebo vnitřního krvácení; pacienti nesmí mít v anamnéze pneumonitidu nebo intersticiální plicní onemocnění; pacienti nesmí podstoupit žádnou větší operaci během čtyř týdnů před registrací
• Pacienti nesmí mít aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
• Pacienti nesmí mít v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako dabrafenib nebo jiné látky používané v této studii, včetně dimethylsulfoxidu (DMSO).

• Pacienti se známou anamnézou nebo současnými známkami okluze retinální žíly (RVO) nejsou způsobilí:

  • Anamnéza RVO nebo predisponující faktory k RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolované systémové onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus nebo hyperviskozita nebo hyperkoagulační syndromy v anamnéze)

  • Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmickým vyšetřením, která je považována za rizikový faktor pro RVO, jako jsou:

    • Důkaz o novém baňkování optického disku
    • Důkaz nových vad zorného pole
    • Nitrooční tlak > 21 mmHg
    • POZNÁMKA: Oční vyšetření je vyžadováno u všech pacientů; zkouška musí být absolvována do 28 dnů před registrací
• Pacienti nesmí mít nekontrolovanou hypertenzi (definovanou jako systolický krevní tlak > 140 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou)