预处理化疗与细胞因子诱导的杀伤细胞 (CIK) 免疫疗法相结合

随着发病率和死亡率的增加，肺癌已成为癌症相关死亡的主要原因之一。 而非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有肺癌患者的 85%。 尽管越来越多的分子靶向治疗已进入临床，但总体治疗效果并没有达到预期。 探索新的治疗方案迫在眉睫。

化疗是治疗晚期NSCLC的主要方式，但化疗对NSCLC的疗效已达到平台期。 化疗与其他疗法相结合是目前癌症治疗研究中最具前瞻性的方向。 人们普遍认为化疗和免疫治疗之间存在冲突关系，因为化疗会破坏免疫系统。 然而，人们确信化疗可以调节抑制性免疫微环境并上调癌细胞的免疫原性，从而增强免疫系统的抗肿瘤作用。 传统的化疗药物不仅是细胞毒性药物，也是免疫调节剂。 越来越多的证据表明，化学疗法和免疫疗法的结合将显示出更有效的抗肿瘤结果。

过继性细胞免疫疗法是抗击癌症的最有前途的治疗方法之一。 CIK 细胞是在体外用干扰素-γ、白细胞介素-2 和抗 CD3 抗体扩增后衍生自人外周血或小鼠脾脏的异质细胞群。 CIK 细胞介导有效的主要组织相容性复合体 (MHC) - 针对多种肿瘤细胞的不受限制的细胞毒性，并且可以识别和杀死肿瘤细胞而无需事先暴露或启动。 在体外扩增的 CIK 细胞的大量培养中可以区分两个主要的亚群，一个共表达 CD3 和分化簇 56(CD56) 分子 (CD3+CD56+)，而另一个呈现 CD3+CD56- 表型。 据报道，CIK 细胞的抗肿瘤活性主要限于 CD3+CD56+ 细胞。 过继性 CIK 细胞转移是一种过继性免疫疗法，代表了一种有前途的无毒抗癌疗法，可用于治疗常规疗法难以治疗的实体瘤。 然而在临床研究中，CIK细胞转移的治疗活性并没有预期的那么有效，这可能是由于肿瘤异常的微环境，阻碍了CIK细胞的浸润和细胞毒性。 因此，迫切需要寻找一种有效的疗法来增强CIK细胞的过继性疗效，从而提高癌症患者的临床疗效。

肿瘤免疫治疗面临着全身免疫耐受和肿瘤局部免疫逃逸等诸多挑战。 在免疫系统发育过程中，所有与自身抗原具有高亲和力的T细胞都被胸腺中的负选择清除，以及肿瘤细胞表达的与自身抗原结合的T细胞。 然而，免疫抑制细胞对于肿瘤免疫逃避更为重要，其中调节性T细胞（Treg细胞）起着核心作用。 T 调节细胞是免疫系统的一个组成部分，可抑制其他细胞的免疫反应。 这是免疫系统内置的重要“自我检查”，可防止过度反应。 调节性 T 细胞有多种形式，最广为人知的是表达分化簇 4(CD4)、分化簇 25(CD25)、Foxp3、细胞毒性 T 淋巴细胞相关分子 4 (CTLA-4) 和糖皮质激素-诱导性肿瘤坏死因子受体 (GITR)。 到目前为止，Treg细胞的确切作用机制尚不清楚，推测包括细胞间接触和分泌的细胞因子（IL-10、转化生长因子（TGF）-β）。 此外，还有一些其他免疫抑制细胞，如髓源性抑制细胞（MDSC），在癌症免疫逃逸中起着重要作用。 肿瘤细胞自身也可通过肿瘤相关抗原低表达、MHC-I分子低表达、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）激活共激活信号缺陷、分泌免疫抑制细胞因子如IL- 10和TGF-β，表达Fas配体、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)，诱导效应细胞凋亡。

紫杉醇 (PTX) 是一种用于癌症化疗的有丝分裂抑制剂。 紫杉醇稳定微管，因此干扰细胞分裂过程中微管的正常分解。 它与多西紫杉醇一起构成紫杉烷类药物类别。 PTX 可通过诱导肿瘤细胞免疫原性细胞凋亡来增强抗原呈递。 PTX 还可以通过 toll 样受体信号通路激活树突状细胞，启动先天免疫反应。 据报道，PTX 还可诱导 I 型辅助性 T 细胞因子的产生，从而促进有效的细胞毒性 T 细胞反应。 而顺铂 (DDP) 可以上调肿瘤细胞上 NKG2D 配体 (NKG2DL) 的表达，从而使肿瘤细胞对表达 NKG2D 的淋巴细胞的裂解敏感。 DDP 还可能增加 Fas 的肿瘤细胞表达，从而增加它们对 Fas 配体 (FasL) 阳性免疫效应物的脆弱性。 据报道，PTX新辅助化疗可诱导乳腺癌肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）浸润，与临床疗效相关。 我们之前的工作还表明，在肺癌模型中进行化疗预处理后，肿瘤内和脾脏调节性 T 细胞（Treg 细胞）的频率显着降低，CD3+ T 淋巴细胞的肿瘤内积聚增强。

基于我们之前的工作，本临床试验旨在探讨TP方案（PTX+DDP）的预处理化疗联合自体过继性CIK细胞免疫治疗是否可以使NSCLC患者获益并获得更好的临床结果。