Combinaison de chimiothérapie de préconditionnement avec l'immunothérapie par cellules tueuses induites par les cytokines (CIK)

Le cancer du poumon est devenu l'une des principales causes de décès liés au cancer, avec une morbidité et une mortalité croissantes. Et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) représente environ 85 % de tous les patients atteints de cancer du poumon. Bien que de plus en plus de thérapies à base de molécules soient utilisées en clinique, les effets globaux du traitement ne sont pas à la hauteur des attentes. Il est urgent d'explorer de nouveaux schémas thérapeutiques.

La chimiothérapie est la principale modalité de traitement du NSCLC avancé, cependant, l'effet de la chimiothérapie dans le NSCLC a atteint un plateau. La combinaison de la chimiothérapie avec d'autres thérapies est l'orientation la plus prospective dans la recherche sur le traitement du cancer. Il était largement admis qu'il existait une relation conflictuelle entre la chimiothérapie et l'immunothérapie, car les chimiothérapies pouvaient détruire le système immunitaire. Cependant, il était convaincu que la chimiothérapie pouvait moduler le microenvironnement immunitaire suppressif et réguler à la hausse l'immunogénicité des cellules cancéreuses, améliorant ainsi les effets anti-tumoraux du système immunitaire. Les chimiothérapies traditionnelles ne sont pas seulement des médicaments cytotoxiques, mais aussi des régulateurs de l'immunité. De plus en plus de preuves indiquent que la combinaison de la chimiothérapie et de l'immunothérapie donnerait des résultats anti-tumoraux plus efficaces.

L'immunothérapie cellulaire adoptive est l'un des traitements les plus prospectifs dans la lutte contre le cancer. Les cellules CIK sont des populations cellulaires hétérogènes dérivées de sang périphérique humain ou de rate de souris après expansion in vitro avec de l'interféron-γ, de l'interleukine-2 et des anticorps anti-CD3. Les cellules CIK médient une puissante cytotoxicité sans restriction du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) contre une variété de cellules tumorales et peuvent reconnaître et tuer les cellules tumorales sans exposition préalable ni amorçage. Deux sous-populations principales peuvent être distinguées dans la culture en masse de cellules CIK expansées in vitro, l'une co-exprimant le CD3 et le groupe de molécules de différenciation 56 (CD56) (CD3 + CD56 +) tandis que l'autre présentant un phénotype CD3 + CD56-. Il a été rapporté que l'activité antitumorale des cellules CIK est principalement limitée aux cellules CD3+CD56+. Le transfert adoptif de cellules CIK, l'une des immunothérapies adoptives représente une thérapie anticancéreuse non toxique prometteuse dans le traitement des tumeurs solides réfractaires aux thérapies conventionnelles. Cependant, dans les études cliniques, l'activité thérapeutique du transfert des cellules CIK n'est pas aussi efficace que prévu, ce qui pourrait être causé par le microenvironnement anormal de la tumeur, empêchant l'infiltration des cellules CIK et la cytotoxicité. Il est donc urgent de trouver une thérapie efficace pour améliorer l'efficacité des cellules CIK adoptives afin d'améliorer l'effet clinique des patients cancéreux.

L'immunothérapie tumorale est confrontée à de nombreux défis tels que la tolérance immunitaire systémique et l'échappement immunitaire local de la tumeur. Dans le développement du système immunitaire, toutes les cellules T ayant une forte affinité pour l'auto-antigène sont éliminées par la sélection négative dans le thymus, ainsi que les cellules T se liant à l'auto-antigène exprimé par les cellules tumorales. Cependant, les cellules immunosuppressives sont plus importantes pour l'évasion immunitaire tumorale, dans laquelle les cellules T régulatrices (cellules Treg) jouent un rôle central. Les lymphocytes T régulateurs sont un composant du système immunitaire qui supprime les réponses immunitaires des autres cellules. Il s'agit d'un important "autocontrôle" intégré au système immunitaire pour prévenir les réactions excessives. Les cellules T régulatrices se présentent sous de nombreuses formes, les mieux comprises étant celles qui expriment le groupe de différenciation 4 (CD4), le groupe de différenciation 25 (CD25), Foxp3, la molécule-4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et les glucocorticoïdes. récepteur du facteur de nécrose tumorale induit (GITR). Jusqu'à présent, les mécanismes d'action précis des cellules Treg ne sont toujours pas clairs, ce qui est supposé inclure le contact cellule-cellule et les cytokines sécrétées (IL-10, facteur de croissance transformant (TGF)-β). En outre, il existe d'autres cellules immunosuppressives, telles que le suppresseur dérivé myéloïde (MDSC), jouant un rôle important dans l'évasion immunitaire du cancer. Les cellules tumorales elles-mêmes pourraient également inhiber l'immunoréaction anticancéreuse par une faible expression de l'antigène associé à la tumeur, une faible expression du CMH-I moléculaire, un défaut de signal co-activant pour l'activation des lymphocytes T cytotoxiques (CTL), sécrétant des cytokines immunosuppressives, telles que IL- 10 et TGF-β, exprimant le ligand Fas, le ligand induisant l'apoptose lié au facteur de nécrose tumorale (TRAIL) et induisant l'apoptose des cellules à effet.

Le paclitaxel (PTX) est un inhibiteur mitotique utilisé en chimiothérapie anticancéreuse. Le paclitaxel stabilise les microtubules et, par conséquent, interfère avec la dégradation normale des microtubules lors de la division cellulaire. Avec le docétaxel, il forme la catégorie médicamenteuse des taxanes. La PTX peut améliorer la présentation de l'antigène en induisant l'apoptose immunogène des cellules tumorales. La PTX peut également activer les cellules dendritiques via les voies de signalisation du récepteur de type péage pour initier une réponse immunitaire innée. Il a également été rapporté que la PTX induisait la production de cytokines T auxiliaires de type I contribuant à des réponses efficaces des lymphocytes T cytotoxiques. Alors que le cisplatine (DDP) peut réguler à la hausse l'expression du ligand NKG2D (NKG2DL) sur les cellules tumorales, sensibilisant ainsi les cellules tumorales à la lyse des lymphocytes exprimant NKG2D. Le DDP peut également augmenter l'expression de Fas dans les cellules tumorales, augmentant ainsi leur vulnérabilité aux effecteurs immunitaires positifs au ligand Fas (FasL). Il a été rapporté que la chimiothérapie néoadjuvante avec PTX pouvait induire une infiltration de cellules lymphocytaires infiltrant la tumeur (TIL) dans le cancer du sein, ce qui était lié aux effets cliniques. Nos travaux antérieurs ont également indiqué que les fréquences des cellules T régulatrices intratumorales et spléniques (cellules Treg) étaient significativement diminuées et que l'accumulation intratumorale de lymphocytes T CD3 + était améliorée après un prétraitement par chimiothérapie dans des modèles de cancer du poumon.

Sur la base de nos travaux antérieurs, cet essai clinique est proposé pour explorer si la chimiothérapie de préconditionnement du régime TP (PTX + DDP) combinée à l'immunothérapie cellulaire CIK adoptive autologue pourrait bénéficier aux patients NSCLC avec un meilleur résultat clinique.