Combinazione di chemioterapia preliminare con immunoterapia con cellule killer indotte da citochine (CIK).

Il cancro del polmone è diventato una delle principali cause di morte correlata al cancro, con un aumento della morbilità e della mortalità. E il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l'85% di tutti i pazienti con carcinoma polmonare. Sebbene sempre più terapie molecolari bersaglio siano state utilizzate clinicamente, gli effetti complessivi del trattamento non sono all'altezza delle aspettative. È urgente esplorare nuovi regimi terapeutici.

La chemioterapia è la modalità principale per il trattamento del NSCLC avanzato, tuttavia, l'effetto della chemioterapia nel NSCLC ha raggiunto un plateau. La combinazione della chemioterapia con altre terapie è l'orientamento più prospettico nella ricerca sul trattamento del cancro. Era ampiamente accettato che esistesse una relazione conflittuale tra chemioterapia e immunoterapia poiché i chemioterapici potevano distruggere il sistema immunitario. Tuttavia, era convinto che la chemioterapia potesse modulare il microambiente immunitario soppressivo e aumentare l'immunogenicità delle cellule tumorali, potenziando successivamente gli effetti antitumorali del sistema immunitario. I chemioterapici tradizionali non sono solo farmaci citotossici, ma anche regolatori dell'immunità. Prove crescenti indicano che la combinazione di chemioterapia e immunoterapia mostrerebbe risultati antitumorali più efficaci.

L'immunoterapia cellulare adottiva è uno dei trattamenti più promettenti nella battaglia contro il cancro. Le cellule CIK sono popolazioni cellulari eterogenee derivate da sangue periferico umano o milza di topo dopo espansione in vitro con anticorpi interferone-γ, interleuchina-2 e anti-CD3. Le cellule CIK mediano una potente citotossicità illimitata del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) contro una varietà di cellule tumorali e possono riconoscere e uccidere le cellule tumorali senza precedente esposizione o adescamento. Esistono due sottopopolazioni principali che possono essere distinte all'interno della coltura di massa delle cellule CIK espanse in vitro, una che co-esprime il CD3 e il cluster di molecole di differenziazione 56 (CD56) (CD3+CD56+) mentre l'altra presenta un fenotipo CD3+CD56-. È stato riportato che l'attività antitumorale delle cellule CIK è principalmente limitata alle cellule CD3+CD56+. Il trasferimento di cellule CIK adottive, una delle immunoterapie adottive, rappresenta una promettente terapia antitumorale non tossica nel trattamento dei tumori solidi refrattari alle terapie convenzionali. Tuttavia, negli studi clinici, l'attività terapeutica del trasferimento delle cellule CIK non è efficiente come previsto, il che potrebbe essere causato dal microambiente anomalo del tumore, che impedisce l'infiltrazione delle cellule CIK e la citotossicità. Pertanto è urgente trovare una terapia efficace per migliorare l'efficacia delle cellule CIK adottive in modo da migliorare l'effetto clinico dei pazienti oncologici.

L'immunoterapia tumorale sta affrontando numerose sfide come la tolleranza immunitaria sistemica e la fuga immunitaria locale del tumore. Nello sviluppo del sistema immunitario, tutte le cellule T con elevata affinità per l'auto-antigene vengono eliminate dalla selezione negativa nel timo, così come le cellule T che si legano all'auto-antigene espresso dalle cellule tumorali. Tuttavia, le cellule di soppressione immunitaria sono più importanti per l'evasione immunitaria del tumore, in cui le cellule T regolatorie (cellule Treg) svolgono un ruolo centrale. Le cellule T regolatorie sono un componente del sistema immunitario che sopprime le risposte immunitarie di altre cellule. Questo è un importante "autocontrollo" integrato nel sistema immunitario per prevenire reazioni eccessive. Le cellule T regolatorie sono disponibili in molte forme, le più conosciute sono quelle che esprimono il cluster di differenziazione 4 (CD4), il cluster di differenziazione 25 (CD25), Foxp3, la molecola 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4) e i glucocorticoidi- recettore del fattore di necrosi tumorale indotto (GITR). Fino ad ora, i precisi meccanismi d'azione delle cellule Treg non sono ancora chiari, il che dovrebbe includere il contatto cellula-cellula e le citochine secrete (IL-10, fattore di crescita trasformante (TGF)-β). Inoltre, ci sono alcune altre cellule immunosoppressive, come il soppressore di derivazione mieloide (MDSC), che svolgono un ruolo importante nella fuga immunitaria del cancro. Le cellule tumorali potrebbero anche inibire l'immunoreazione antitumorale attraverso la bassa espressione dell'antigene associato al tumore, la bassa espressione di MHC-I molecolare, il difetto del segnale di co-attivazione per l'attivazione dei linfociti T citotossici (CTL), la secrezione di citochine immunosoppressive, come IL- 10 e TGF-β, che esprimono il ligando Fas, il ligando che induce l'apoptosi correlata al fattore di necrosi tumorale (TRAIL) e che induce l'apoptosi delle cellule effetto.

Paclitaxel (PTX) è un inibitore mitotico utilizzato nella chemioterapia del cancro. Paclitaxel stabilizza i microtubuli e, di conseguenza, interferisce con la normale rottura dei microtubuli durante la divisione cellulare. Insieme al docetaxel, costituisce la categoria di farmaci dei taxani. PTX può migliorare la presentazione dell'antigene inducendo l'apoptosi immunogenica delle cellule tumorali. Il PTX può anche attivare le cellule dendritiche attraverso le vie di segnalazione del recettore Toll-like per avviare la risposta immunitaria innata. È stato anche riportato che PTX induce la produzione di citochine di tipo I T helper contribuendo a risposte efficaci delle cellule T citotossiche. Mentre il cisplatino (DDP) può aumentare l'espressione del ligando NKG2D (NKG2DL) sulle cellule tumorali, sensibilizzando così le cellule tumorali alla lisi dei linfociti che esprimono NKG2D. Il DDP può anche aumentare l'espressione delle cellule tumorali di Fas, aumentando così la loro vulnerabilità agli effettori immunitari positivi al ligando Fas (FasL). È stato riportato che la chemioterapia neoadiuvante con PTX potrebbe indurre l'infiltrazione di cellule di linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) nel carcinoma mammario, che era correlata agli effetti clinici. Il nostro lavoro precedente ha anche indicato che le frequenze delle cellule T regolatorie intratumorali e spleniche (cellule Treg) erano significativamente diminuite e l'accumulo intratumorale di linfociti T CD3 + era aumentato dopo il pretrattamento chemioterapico nei modelli di carcinoma polmonare.

Sulla base dei nostri lavori precedenti, si propone questo studio clinico per esplorare se la chemioterapia precondizionata del regime TP (PTX + DDP) combinata con l'immunoterapia con cellule CIK adottive autologhe potrebbe giovare ai pazienti con NSCLC con un migliore esito clinico.